海马体 - 内嗅皮层 θ 波扫描的自发交替：基于动作电位频率适应的新机制

本文研究发现，基于动作电位频率适应的海马体位置细胞序列简单模型，可快速稳健地产生正弦采样模式（θ 波扫描）。该模型能解释 θ 波扫描在开放环境中自发交替的现象，且相关预测在大鼠实验数据中得到证实，为理解神经活动模式提供新视角。

　　

研究背景

动物在追踪和定位目标时，常表现出左右交替的搜索模式，如飞蛾、啮齿动物和埃及果蝠等。在神经层面，哺乳动物运动时，海马体位置细胞会在 “θ 序列” 或 “θ 波扫描”（theta sweeps）中激活，持续约 120 毫秒并从动物当前位置向前延伸。在开放环境中，海马体位置细胞和内侧内嗅皮层（MEC）的联合网格细胞在 θ 振荡期间编码扫描，且在大鼠头部约 30° 的固定角度处交替跨越身体中线。目前，大脑如何产生不仅有序而且自发交替的神经活动模式成为研究热点，相关模型主要结合连续吸引子动力学和短期适应，但这些模型多应用于线性化环境，其能否在二维环境中自组织表现出定向、交替的扫描尚不清楚。

研究方法

• 构建二维模型：模拟代表 CA3 区锥体细胞的神经元片层中的随机动作电位发放，将动作电位建模为非均匀亚泊松过程，以确保网络动力学对动作电位噪声具有鲁棒性。神经元通过局部兴奋和全局抑制连接，形成稳定的活动 “隆起”。引入基于动作电位历史的累积反馈抑制，模拟动作电位频率适应，其模仿了钙驱动的缓慢超极化后钾电流的作用。每个神经元接收类似位置的输入，这些输入来自模拟大鼠轨迹的单峰函数，且在每个 θ 周期开始时脉冲输入网络。同时，对网络动力学施加虚拟随机 θ 振荡，θ 周期从均值为 120 毫秒的分布中采样。
• 模型参数设置：整合采用欧拉方法，步长为 Δt = 0.0005 秒。其他网络参数包括神经元数量 N = 64、突触时间常数 τ_s = 0.3 秒、循环兴奋权重 w_r = 60、连接空间范围 σ_r = 0.1（单位为细胞）、循环抑制反馈强度 w₀ = 60、常数偏置 I⁰ = 400（单位为 spikes/sec）、适应时间尺度 τ_a = 12 秒、适应强度 w_a = 4、位置输入幅度 w_rat = 300、位置输入宽度 σ_rat = 0.01 米、θ 频率标准差 σ_θ = 0.125Hz、θ 周期标准差 σ_Θ = 0.4 弧度、模拟大鼠速度轮廓周期 T_run = 10 秒、静止时间 T_rest = 10 秒、生成动作电位的参数 M = 4。
• 实验数据采集：从 3 只长 Evans 大鼠（3 - 4 个月大雄性）的背侧海马体（CA1 区）记录神经活动，大鼠在开放场迷宫中执行目标导向任务。任务要求大鼠在随机觅食和目标导向导航之间交替，目标导向导航时需记住并反复返回隐藏奖励位置（9 个中的 1 个）获取巧克力牛奶（home trials），随机觅食时奖励从其他 8 个随机选择的井中分配（random trials）。
• 实验数据处理与分析：使用 Spike Gadgets Trodes 软件从通道 LFP 中提取动作电位，通过 Mountainsort 自动聚类并使用 msdrift 包跨会话合并，手动基于波形相似性进行额外合并，筛选符合噪声重叠 <0.03、隔离> 0.95、峰值 SNR > 1.5 且通过视觉检查的簇。计算位置细胞的速率图，对大鼠位置进行跟踪和滤波处理，定义未平滑和平滑速率图，并计算空间信息以识别位置细胞。利用贝叶斯解码计算后验概率，得到后验质心（COM），用于分析 θ 波扫描。通过对代表通道的 LFP 进行带通滤波和希尔伯特变换确定 θ 相位，提取 θ 波扫描并计算其距离、角度和交替概率等指标。同时，对模拟和实验大鼠的运动 bout 和替代试错（VTE）进行计算和分析。

研究结果

• 二维模型中 θ 波扫描交替的自发出现：该二维模型仅依赖单个细胞水平的局部适应，产生的扫描不仅沿运动方向定向，还表现出强大的交替结构。这种交替具有严格的时间规律性，扫描发生在大鼠同侧或对侧的概率强烈取决于前一次扫描的时间和方向。每个 θ 波扫描相对于大鼠头部和前一次扫描的角度非常精确，分别在约 30° 和 60° 达到峰值。扫描角度和交替规律性在网络参数变化一个数量级的情况下依然稳健，且在运动开始时迅速出现。通过分析发现，扫描交替规律性和扫描角度依赖于大鼠的行为，如路径曲折度（VTE）和速度，在大鼠高速沿直线路径移动时，扫描交替规律性最高，扫描角度最窄。通过假设扫描产生椭圆形抑制云，后续扫描沿前一次扫描梯度方向移动以避免重叠，推导出扫描角度与大鼠速度和椭圆纵横比的关系，发现扫描角度随大鼠速度非线性减小，对于中等纵横比（约 2 - 3），渐近接近约 30°。
• 真实数据中二维 θ 波扫描交替的出现：对 3 只大鼠在开放场环境中执行空间记忆任务的海马体数据进行分析，结果与模型一致。θ 波扫描在实验数据中容易观察到跨动物中线的交替现象，且这种交替具有严格的时间规律性，连续 θ 波扫描之间的角度分布在约 60° 处强烈峰值。虽然扫描相对于大鼠头部的角度更不规则，但交替规律性和角度精度在运动 bout 开始时迅速出现，并且在更高的运行速度和更直的路径上得到改善，且在很大程度上不受任务需求（如 home vs. random trials）的影响。同时发现，扫描起始点可能与大鼠的即时感觉输入脱节，这种现象在模型和实验数据中均存在，可能是由于随时间积累的自适应抑制与大鼠不规则轨迹之间的复杂相互作用导致。

研究讨论

• 模型的意义与价值：本研究基于单细胞水平的简单机制构建的模型，不仅能产生，还能组织 θ 波扫描内和跨 θ 波扫描的模式化群体反应。实验发现 θ 波扫描交替在大鼠执行目标导向任务时也存在，表明其反映了海马体处理的更基本机制，而非仅在特定任务中刻意部署。该模型为二维环境中扫描交替提供了生物学上合理的机制解释，与基于最大化信息收集的规范方法形成对比。模型中的扫描交替和角度精度是涌现特征，不依赖于 θ 波扫描中脚步驱动的不对称性。
• 模型的预测与验证：模型对扫描组织如何依赖大鼠行为做出了多个预测，如扫描交替规律性随大鼠路径变直和速度增加而增加，且在运动 bout 中迅速出现；扫描角度随大鼠速度变窄，在高速和直线路径上接近约 30°。这些预测在实验数据中均得到证实。
• 与以往研究的关联与拓展：以往研究表明连续吸引子网络中的动作电位频率适应可解释线性轨道上 θ 波扫描的特性，本研究将这些发现扩展到二维环境，展示了在较少约束的环境中交替扫描能稳健且精确地出现。本模型假设位置输入受 θ 调制，这与 Chu 等人的模型不同，该机制使模型在二维环境中更符合实验观察结果。此外，动作电位频率适应还可解释停止期间重放的时间组织，与 θ 波扫描的自我避免现象兼容，表明单一局部机制可能解释海马体序列在运行和休息期间的生成和组织。
• 研究的局限性：模型存在一些局限性。首先，模型中使用的特定适应形式原则上应推广到其他形式的适应，如突触抑制，但未来工作需区分这两种适应机制。其次，模型假设 θ 波扫描不受任务调制，然而实际存在任务调制的 θ 波扫描现象，如大鼠在轨道转弯处的 θ 波扫描分块或在圆形轨道上跑向更远目标时扫描延长等，纳入这些现象可能需要增加模型的复杂性，超出了本研究的范围。最后，观察到网格细胞扫描比位置细胞扫描出现更早且更规律，暗示交替可能起源于 MEC 并传播到海马体，本模型相当于具有周期性边界条件的单隆起网格细胞模型，可解释开放场中网格细胞驱动的 θ 波扫描交替，但与其他网格细胞驱动的 θ 波扫描模型不同，对于基于非周期性多隆起网络的网格细胞模型，适应可能导致单个模块内不同活动隆起独立漂移，影响网格模式，可能需要引入额外的兴奋性叶来稳定模式。}