BCG训练巨噬细胞通过LDLR上调耦合I型干扰素应答增强抗病毒免疫的机制研究

《Cell Reports》：BCG-trained macrophages couple LDLR upregulation to type I IFN responses and antiviral immunity

本研究发现BCG诱导的"训练免疫"通过上调低密度脂蛋白受体(LDLR)表达促进胆固醇积累，激活NFE2L1-TRIM25-IRAK1复合体形成，以RIG-I依赖性方式增强I型干扰素(IFNI)应答。该研究揭示了代谢重编程与先天免疫记忆的分子关联，为PCSK9抑制剂抗病毒应用提供了理论依据。

　　BCG训练巨噬细胞展现增强的抗病毒能力
研究发现经BCG处理的巨噬细胞在体外和体内均表现出显著增强的抗病毒活性。实验显示，BCG训练的RAW264.7细胞和骨髓来源巨噬细胞(BMDM)感染VSV和H1N1流感病毒后，病毒载量显著降低，同时伴随IFN-β产量增加。小鼠模型证实，BCG预处理可减少肺部病毒载量，减轻肺泡壁增厚和胶原沉积。巨噬细胞清除实验证实其关键作用，抗IFNAR抗体处理则逆转了保护效果。

LDLR介导IFNI应答增强的分子机制
RNA测序揭示BCG训练巨噬细胞中LDLR和胆固醇摄取相关基因显著上调。表观遗传学分析显示H3K4me3修饰在Ldlr基因启动子区富集。Ldlr^-/-小鼠实验证实，LDLR缺失会削弱IFN-β产生和抗病毒效果。机制上，LDLR介导的胆固醇内流导致细胞内胆固醇积累，激活内质网胆固醇传感器NFE2L1。

NFE2L1-IRAK1-TRIM25复合体形成
质谱分析发现NFE2L1与IRAK1和E3泛素连接酶TRIM25相互作用。BCG训练巨噬细胞中，NFE2L1上调促进TRIM25介导的IRAK1 K63多聚泛素化，激活下游IKKE-IRF3/7信号轴。IRAK1抑制剂处理可阻断这一过程，而TRIM25敲降则减弱IRAK1泛素化和IFNI应答。共聚焦显微镜证实三者在细胞内共定位。

RIG-I依赖的抗病毒途径
研究证实BCG训练巨噬细胞的增强抗病毒效应依赖RIG-I识别。RIG-I抑制剂Cyclo(Phe-Pro)处理可逆转IFN-β产生和病毒清除能力。Western blot显示RIG-I缺失会下调IRF3/7磷酸化和IFN-α/β表达。

人类巨噬细胞的验证与临床意义
在THP1细胞和人原代巨噬细胞中重现了LDLR-IFNI轴。单细胞测序发现COVID-19康复青少年外周血LDLR⁺单核细胞高表达IL1B和抗病毒基因。研究提出PCSK9抑制剂通过阻断LDLR降解可模拟训练免疫效应，为抗病毒治疗提供了新策略。