运动诱导雄性小鼠抗肥胖新机制：FOXO1-KLF10环路促进脂肪分解

为探究运动对抗肥胖及代谢紊乱的潜在机制，上海体育学院研究人员开展了关于 Krüppel 样因子 10（KLF10）在脂肪组织及肥胖中作用的研究。结果表明，运动通过 SIRT1/FOXO1通路促进脂肪细胞 KLF10表达，影响代谢。这为肥胖防治提供新靶点。

　　在当今社会，肥胖问题愈发严峻，如同一场无声的 “健康危机” 席卷全球。它不仅让人身材走样，更与多种慢性疾病紧密相连，像心血管疾病、2 型糖尿病、脂肪肝和癌症等，严重威胁着人们的健康，降低了平均预期寿命。在肥胖的众多影响因素中，脂肪组织的代谢异常起着关键作用。白色脂肪组织（WAT）原本是储存能量的 “仓库”，可在肥胖时，它却过度 “膨胀”，引发一系列问题；棕色脂肪组织（BAT）则能通过产热消耗能量，还有米色脂肪组织，在某些刺激下会在 WAT 中出现，这种白色脂肪棕色化过程，被视为对抗肥胖的 “希望之光”，有望改善代谢状况。同时，脂肪细胞的脂解作用也至关重要，它能分解储存的甘油三酯（TG），释放甘油和游离脂肪酸（FFAs），维持能量平衡。但当这一过程受损，就会导致脂质堆积，加重肥胖。

而运动，一直被视为对抗肥胖的 “利器”。大量研究证实，有氧运动能有效减轻体重、减少脂肪量、降低 BMI 和腰围。可运动究竟是如何在脂肪组织中发挥神奇功效的呢？这背后的分子机制一直是个未解之谜，吸引着众多科研人员不断探索。

在这样的背景下，上海体育学院的研究人员挺身而出，决心揭开运动对抗肥胖机制的神秘面纱。他们将目光聚焦在 Krüppel 样因子 10（KLF₁₀）上，这个在多种生物学过程中发挥作用的转录因子，在脂肪组织中的角色却一直模糊不清。经过深入研究，他们发现了一个关键的通路 —— 运动能通过 SIRT₁/FOXO₁通路，促进成熟脂肪细胞中 KLF₁₀的表达。并且，KLF₁₀在运动介导的抗肥胖和改善代谢方面意义重大。这一研究成果发表在《Nature Communications》上，为肥胖及相关代谢疾病的防治开辟了新的道路。

为了开展这项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。他们精心构建了动物模型，如通过杂交获得脂肪细胞特异性敲除 KLF₁₀（KLF₁₀^AKO）小鼠和脂肪细胞特异性过表达 KLF₁₀（KLF₁₀^ATG）小鼠；运用 RNA 测序（RNA-seq）技术，分析基因表达差异；利用染色质免疫沉淀（ChIP）技术，探究蛋白质与 DNA 的相互作用，从而深入剖析分子机制。

研究结果如下：

1. KLF₁₀在成熟脂肪细胞中的表达变化：研究人员对小鼠进行 8 周的跑步机训练后发现，在 Krüppel 样因子（KLFs）家族中，运动显著上调了白色脂肪组织（iWAT 和 eWAT）中 KLF₁₀的基因和蛋白质表达，且这种上调主要发生在成熟脂肪细胞，而非基质血管成分（SVF）。此外，禁食也能使 iWAT 和 eWAT 中 KLF₁₀基因表达增加，同样是在成熟脂肪细胞中更为明显。这表明 KLF₁₀可能在运动和禁食等分解代谢条件下发挥重要作用。
2. SIRT₁/FOXO₁轴介导 KLF₁₀的诱导表达：通过预测发现 Klf₁₀基因启动子上存在潜在的 FOXO₁结合位点，经荧光素酶报告分析、染色质免疫沉淀等实验证实，FOXO₁能与 Klf₁₀启动子结合，且运动可增强这种结合能力。同时，运动还能使 iWAT 和 eWAT 中 FOXO₁去乙酰化，SIRT₁酶活性增强。在细胞实验中，抑制 SIRT₁活性会下调 Klf₁₀ mRNA 水平，激活 SIRT₁则促进 KLF₁₀表达。这些结果表明，运动通过 SIRT₁/FOXO₁轴诱导 WAT 中 KLF₁₀表达。
3. KLF₁₀对运动诱导的棕色化和脂质分解的影响：构建 KLF₁₀^AKO小鼠模型后发现，与野生型（WT）小鼠相比，KLF₁₀^AKO小鼠脂肪细胞更大，脂质堆积更严重，白色脂肪棕色化过程受损，脂质分解能力下降。而且，运动对促进 KLF₁₀^AKO小鼠脂肪棕色化和脂质分解的效果也大打折扣。这充分说明脂肪 KLF₁₀在运动诱导的棕色化和脂质分解过程中起着积极作用。
4. KLF₁₀在运动抵抗饮食诱导肥胖（DIO）及代谢紊乱中的作用：对 WT 和 KLF₁₀^AKO小鼠进行高脂饮食（HFD）处理并结合运动训练后发现，WT 小鼠运动后体重增加得到抑制，脂肪量、脂肪组织重量和脂肪细胞大小减小，代谢指标改善；而 KLF₁₀^AKO小鼠运动后，这些改善效果不明显，仍表现出更严重的 DIO 和代谢紊乱。这进一步证明脂肪 KLF₁₀在运动介导的改善 DIO 和代谢方面至关重要。
5. KLF₁₀促进脂肪分解的机制：RNA-seq 分析显示，KLF₁₀敲除后，与脂质分解相关的基因表达下调。在小鼠实验中，运动能促进 WT 小鼠血清甘油和 FFA 水平升高，增强脂肪组织中关键脂解酶 ATGL（由 Pnpla₂编码）和 HSL（由 Lipe 编码）的表达；但 KLF₁₀敲除后，脂解作用受损，运动也无法有效促进脂解。在细胞实验中，过表达 KLF₁₀可增强脂解能力，敲低 ATGL 和 HSL 则会削弱 KLF₁₀促进相关基因表达的作用。这表明运动诱导的脂肪 KLF₁₀通过促进 ATGL 和 HSL 表达，至少部分通过激活 PPARα 来上调棕色化和脂肪酸氧化（FAO）相关基因表达，进而促进脂肪分解。
6. KLF₁₀与 FOXO₁、KDM₄A 形成复合物促进基因转录：研究发现，KLF₁₀能与 FOXO₁相互作用，共同促进 Pnpla₂和 Lipe 基因启动子的转录激活。当 FOXO₁结合位点突变时，KLF₁₀的促进作用及二者的协同效应减弱。同时，KLF₁₀敲除会导致 Pnpla₂和 Lipe 基因启动子上 H3K9me₃修饰增加，而组蛋白赖氨酸去甲基化酶 4A（KDM₄A）能影响这些基因表达，且 KLF₁₀可招募 KDM₄A，形成 KLF₁₀/FOXO₁/KDM₄A 三元复合物，促进脂解基因转录。
7. 脂肪特异性 KLF₁₀转基因对运动效果的影响：构建脂肪特异性 KLF₁₀转基因（KLF₁₀^ATG）小鼠模型后发现，与 WT 小鼠相比，KLF₁₀^ATG小鼠在运动后，体重增加和肥胖程度得到更有效抑制，代谢指标进一步改善，且运动与 KLF₁₀^ATG协同作用效果更佳。这表明脂肪 KLF₁₀^ATG和运动可协同保护小鼠免受 DIO 和代谢功能障碍的影响。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了运动诱导脂肪 KLF₁₀表达的 SIRT₁/FOXO₁通路，以及 KLF₁₀在运动介导的抗肥胖和改善代谢中的重要作用机制。KLF₁₀通过与 FOXO₁相互作用并招募 KDM₄A，形成三元复合物，促进关键脂解基因转录，加速脂质分解，为运动介导的代谢重塑提供能量。这一发现为肥胖及相关代谢疾病的防治提供了新的潜在靶点，具有重要的理论和实践意义。然而，研究也存在一些局限性，如不同运动方案对脂肪 KLF₁₀表达的影响、脂肪 KLF₁₀对其他组织代谢调节的潜在作用以及在雌性小鼠中的作用等，都有待进一步研究探索。但无论如何，这项研究成果都为后续的科研工作和临床实践照亮了前行的道路，激励着更多研究者在肥胖防治领域不断探索创新。