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为探究内脏利什曼病（VL）中肉芽肿巨噬细胞的异质性及其作用，研究人员以慢性 VL 小鼠模型开展研究。结果发现 VL 感染后期肝巨噬细胞呈现显著异质性，且这与肉芽肿成熟和肝免疫发展密切相关。该研究为理解 VL 发病机制提供新视角。
在神秘的人体肝脏世界里，有一种名为 Kupffer 细胞（resKCs）的特殊细胞，它就像肝脏的 “小卫士”，静静守护着肝脏的健康。在正常情况下，resKCs 安安静静地待在肝脏窦状隙里，维持着肝脏的内环境稳定。然而，当内脏利什曼病（Visceral Leishmaniasis，VL）这个 “大反派” 来袭时，一切都改变了。
VL 由利什曼原虫感染引起，在小鼠模型中，感染初期利什曼原虫会寄生在 resKCs 内，疯狂生长，还会引发肉芽肿的形成。虽然肉芽肿能控制寄生虫，但其中巨噬细胞的来源和功能一直是个谜。之前的研究只是大概知道在某些炎症或细胞缺失情况下，resKCs 可能会被单核细胞来源的 KCs（moKCs）替代，可在 VL 感染过程中，这种替代具体是怎么发生的，以及巨噬细胞在肉芽肿成熟和免疫过程中到底扮演什么角色，都不清楚。这就好比在黑暗中摸索，虽然知道方向，但缺少关键的线索。为了揭开这些谜团，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的研究人员开启了一场探索之旅。
研究人员以慢性 VL 小鼠模型为研究对象，进行了一系列实验。他们运用了多种技术方法，其中包括单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），通过对 F4/80hiCD11bintCD64+巨噬细胞进行单细胞测序，分析细胞的基因表达特征，从而了解不同细胞亚群的功能；还有共聚焦显微镜技术，利用它来观察肝脏组织中不同细胞的分布和特征；此外，还构建了联体小鼠模型，以此确定巨噬细胞亚群的来源。
研究结果显示：
- 巨噬细胞异质性特征：在 VL 感染过程中，通过 CLEC4F 和 TIM - 4 的差异表达可鉴定出肝脏巨噬细胞的异质性。感染 42 天后，CLEC4F+TIM - 4+resKCs 的频率和数量显著减少，而 CLEC4F+TIM - 4-moKCs、CLEC4F-TIM - 4+和 CLEC4F-TIM - 4-巨噬细胞的比例增加。早期肉芽肿主要由 CLEC4F+TIM - 4+resKCs 组成，而后期则包含异质性的巨噬细胞群体。
- 巨噬细胞亚群来源：通过联体小鼠实验证实，TIM - 4-巨噬细胞是单核细胞来源的。在感染 42 天的小鼠中，部分细胞来自联体伙伴。同时，利用 Ccr2-/-小鼠模型发现，Ccr2-/-小鼠单核细胞招募减少，TIM - 4-亚群频率降低，表明单核细胞招募对维持巨噬细胞异质性很重要。
- 窦状网络重塑：研究发现，后期肉芽肿会重塑窦状网络，但不会造成血管损伤。利用 Clec4fcreZsGreen 小鼠模型，通过标记窦状隙观察到，感染导致窦状网络在肉芽肿周围发生位移，但血管壁没有损伤。
- BACH1 的作用：BACH1 在调控 resKC 增殖和巨噬细胞脂质过氧化中起重要作用。Bach1-/-小鼠中，resKCs 增殖增加，脂质过氧化水平降低，表明 BACH1 通过影响增殖和脂质过氧化来调节 resKC 数量。
- 巨噬细胞功能异质性：scRNA - seq 分析揭示了巨噬细胞亚群的功能异质性。ResKCs 表达与脂质和铁代谢相关的基因，同时也表达一些促炎趋化因子；MoKCs 表现出更稳态和调节性的特征；Transitioning monocytes1 和 2 以及 Mac2 簇表达 iNOS 和高水平的促炎细胞因子和趋化因子。
- 巨噬细胞与寄生虫控制：在感染过程中，利什曼原虫在不同阶段感染不同的巨噬细胞亚群。早期主要感染 CLEC4F+TIM - 4+resKCs，后期主要感染 CLEC4F-KCs。Ccr2-/-小鼠由于单核细胞招募受损，肝脏寄生虫负荷增加，表明单核细胞来源的巨噬细胞对控制寄生虫感染很关键。
研究结论和讨论部分指出，本研究强调了巨噬细胞起源异质性在 VL 控制中的重要性。在感染后期，Kupffer 细胞重新分布到窦状隙外以及发生铁死亡，为 moKCs 创造了开放的生态位。肉芽肿扩张导致窦状网络重塑，后期肉芽肿中的异质性巨噬细胞群体在控制寄生虫感染中发挥重要作用。不同巨噬细胞亚群具有不同的功能，单核细胞来源的巨噬细胞对肝脏抵抗感染至关重要。这项研究为深入理解 VL 的发病机制提供了新的视角，有助于开发针对 VL 的新治疗策略。它就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为后续研究指明了方向。
