发现体细胞 NAP1L1p.D349E变异：肥厚型心肌病新机制与潜在治疗靶点

《Nature Communications》：Somatic NAP1L1 p.D349E promotes cardiac hypertrophy through cGAS-STING-IFN signaling

肥厚型心肌病（HCM）遗传病因不明，为探究其机制，研究人员开展了体细胞变异相关研究。通过对患者队列分析及实验验证，发现体细胞变异 NAP1L1p.D349E可致心肌肥厚，揭示新机制，为 HCM 诊疗提供方向。

　　肥厚型心肌病（Hypertrophic Cardiomyopathy，HCM）作为最常见的遗传性心脏病，一直是医学界的研究热点。约 36% - 64% 的 HCM 病例由致病性肌小节变异引起，但仍有许多散发性病例的遗传病因不明。这就好比在黑暗中摸索，医生们面对这些患者时，难以准确找到病因，也就无法精准治疗。而且，尽管脂质代谢、免疫和氧化应激在 HCM 中发挥重要作用，但对于那些散发性病例背后的遗传秘密，科学家们始终未能完全揭开。

为了攻克这一难题，中国医学科学院阜外医院国家心血管病中心心血管疾病国家重点实验室等研究机构的研究人员开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为 HCM 的研究带来了新的曙光。

研究人员为了探究散发性 HCM 的遗传结构，采用了多种关键技术方法。首先，他们建立了两个独立的 HCM 患者队列，包括 71 例来自阜外医院的散发性 HCM 患者作为发现队列，以及 49 例来自西安交通大学第一附属医院的散发性遗传原因不明的 HCM 患者作为复制队列。在基因检测方面，对患者外周血进行全外显子测序（WES），深度达 100x 或 300x ，并通过液滴数字聚合酶链反应（ddPCR）验证低变异等位基因频率（VAF）的体细胞变异。同时，还运用了免疫荧光染色、RNA 测序（RNA-Seq）、基因敲低、构建动物模型等技术深入探究相关机制。

研究结果如下：

1. 体细胞变异 NAP1L1^p.D349E的发现：通过对两个队列的研究，发现了体细胞变异 NAP1L1^p.D349E。在发现队列中，20 例遗传原因不明的患者中有 7 例（35%）携带该变异；在复制队列中，49 例患者中有 12 例（20%）携带该变异。而且，该变异在正常对照组及常见人类遗传变异数据库中均未出现，且主要发生在心肌细胞中。
2. 功能验证：研究人员通过多种实验验证了 NAP1L1^p.D349E的功能。在体外实验中，敲低 Nap1l1 可激活细胞质 DNA 感知途径和干扰素（IFN），导致 DNA 损伤反应相关基因、干扰素刺激基因（ISGs）等上调。在体内实验中，构建携带人类 NAP1L1^p.D349E基因的重组腺相关病毒（AAV9）感染小鼠，发现该变异可促进心脏肥大、心肌纤维化等，且 cGAS-STING-IFN 信号通路被激活。
3. 作用机制：进一步研究发现，NAP1L1^p.D349E通过削弱与组蛋白的寡聚化，导致核小体组装减弱，使 DNA 泄漏到细胞质中，激活 cGAS-STING-IFN 信号通路，进而促进心脏肥大。
4. 药物干预效果：使用选择性 STING 拮抗剂 C-176 或 IFNAR1 抗体对小鼠进行治疗，发现可以预防 NAP1L1^p.D349E介导的心脏肥大和纤维化，改善心脏功能。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次聚焦于核 DNA 作为激活先天免疫并导致原发性心脏肥大的起始因子，揭示了 NAP1L1^p.D349E在 HCM 发展中的重要作用。这一发现为 HCM 的发病机制提供了新的视角，表明体细胞变异可能是理解和治疗 HCM 的关键因素。同时，研究还发现抑制 cGAS-STING 通路对 NAP1L1^p.D349E过表达小鼠的心脏肥大具有保护作用，为 HCM 的治疗提供了潜在的新靶点。

不过，该研究也存在一定的局限性。例如，研究对象仅为接受心肌切除术的 HCM 患者，可能存在选择偏倚，无法代表所有 HCM 患者；实验中采用高突变负荷和过表达模型模拟疾病，不能完全反映人类患者疾病的缓慢进展过程。但总体而言，这项研究为 HCM 的研究和治疗开辟了新的道路，有望在未来推动 HCM 诊疗技术的重大突破，为众多 HCM 患者带来新的希望。