《Experimental & Molecular Medicine》：Conversation between skin microbiota and the host: from early life to adulthood
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这篇综述聚焦皮肤微生物群与宿主的相互作用。阐述了其在维持皮肤稳态（homeostasis）、免疫激活等方面的作用，探讨从幼年到成年的影响变化，以及与多种皮肤疾病（如特应性皮炎、银屑病等）的关联，为攻克皮肤疾病提供新思路。
皮肤微生物群与宿主的紧密联系
皮肤作为人体与外界环境的关键屏障，不仅有着如毛囊、汗腺和皮脂腺等特殊结构维持生理稳态，还为各类共生微生物提供了生存环境。这些共生微生物，像细菌、真菌、病毒等，通过多种机制与宿主皮肤相互作用，对皮肤生理和病理过程影响深远。
共生皮肤微生物群与宿主免疫系统的相互作用
与皮肤上皮细胞的互动
皮肤的表皮是抵御外界侵害的首道防线，共生微生物大量栖息于此。它们对表皮功能意义重大，例如通过调节芳烃受体（AhR）信号通路减少皮肤水分流失，增强皮肤屏障功能。像表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）能产生鞘磷脂酶生成神经酰胺强化皮肤屏障；痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes）则通过产生丙酸激活过氧化物酶体增殖物激活受体 -α（PPARα），促进甘油三酯生成来巩固屏障。
同时，角质形成细胞可通过 Toll 样受体（TLRs）等多种模式识别受体识别共生微生物，引发先天免疫反应。而且，微生物的色氨酸代谢产物能通过 AhR 信号通路缓解角质形成细胞的炎症。然而，当与表皮屏障相关的基因存在缺陷时，会导致皮肤微生物群改变和炎症发生，如丝聚蛋白（filaggrin）缺陷会使小鼠皮肤葡萄球菌增多并引发炎症，在人类中则与特应性皮炎相关。
与皮肤免疫细胞的相互作用
皮肤中的免疫细胞，如巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞（DCs）等，与共生皮肤微生物群紧密相连。巨噬细胞能调节皮肤细菌感染，伤口出现时，共生微生物群还可通过刺激巨噬细胞，经 1 型干扰素反应促进伤口修复。
肥大细胞的成熟受共生微生物群影响，由角质形成细胞产生的干细胞因子诱导。但目前皮肤微生物群介导的肥大细胞激活与瘙痒之间的联系还不明确。
皮肤驻留 DCs 能识别众多共生微生物，并将信息传递给其他免疫细胞，对伤口修复和维持稳态至关重要。γδ T 细胞会因棒状杆菌和表皮葡萄球菌增殖，引发皮肤炎症。2 型先天性淋巴细胞（ILC2s）可被产生色氨酸代谢物的葡萄球菌激活，调节皮肤炎症。此外，皮肤微生物群还能激活或促进多种免疫细胞的发育，而免疫细胞也会影响皮肤微生物群的组成，二者存在双向关系。
微生物群与上皮细胞和免疫细胞的串扰
共生皮肤微生物群栖息于表皮，直接影响表皮并调节其反应，这一过程涉及微生物群与上皮细胞和免疫细胞之间的复杂串扰。比如，ADAM10 缺陷会导致皮肤微生物群失衡，引发炎症和永久性脱发；能产生色氨酸代谢物吲哚 - 3 - 醛（IAld）的葡萄球菌会使表皮角质形成细胞中胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）表达增加，进而加重皮肤炎症。
早期生命中皮肤免疫系统受共生微生物群的印记作用
早期接触共生微生物群对宿主皮肤免疫系统有着长期影响。在小鼠皮肤中，产生核黄素的共生微生物能在早期印记黏膜相关恒定 T 细胞（MAIT），促进 IL - 17A 生成，维持稳态并发挥持久作用。早期接触表皮葡萄球菌有助于塑造适应性免疫系统，促进调节性 T 细胞（Treg? cells）对微生物的耐受性。
产生 IAld 的葡萄球菌会增强新生儿小鼠皮肤中 ILC2s 产生 IL - 5 的能力，调节成年后的皮肤炎症。单核细胞在早期也会调节 17 型免疫反应，维持稳态。而且，早期抗生素治疗会加重成年小鼠银屑病的病理症状。在人类中，婴儿早期接触金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）与 1 岁时特应性皮炎发病率降低有关，这表明早期微生物定植对预防疾病可能具有重要意义。
共生皮肤微生物群与疾病的关系
特应性皮炎
特应性皮炎是一种常见的炎症性皮肤病，约 20% 的儿童和 10% 的成人会患病。其发病与丝聚蛋白缺乏或环境因素有关，患病时表皮屏障受损，微生物群失调，金黄色葡萄球菌和马拉色菌过度增殖。受损的表皮屏障会招募 ILC2s，激活免疫细胞，加重炎症。虽然早期接触金黄色葡萄球菌可能降低特应性皮炎的发病率，但具体机制尚不清楚。在小鼠模型中，丝聚蛋白突变小鼠会出现类似人类的皮肤炎症，且皮肤微生物群中葡萄球菌增多。
银屑病
银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，全球约 1 - 3% 的人口受其影响。其发病由遗传和环境因素共同驱动，IL - 23 - IL - 17 轴在疾病发展中起关键作用。皮肤微生物群失调与银屑病发病密切相关，在咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠模型中，常规小鼠的炎症比无菌或抗生素处理的小鼠更严重。虽然银屑病与皮肤微生物群的相关性弱于特应性皮炎，但早期抗生素治疗会加重成年小鼠的银屑病症状，微生物群可能在银屑病发病机制中发挥重要作用。
寻常痤疮
寻常痤疮是一种累及毛囊皮脂腺的炎症性皮肤病，15 - 17 岁人群中约 15 - 20% 患有中重度痤疮。痤疮的发生与多种环境因素以及炎症信号、毛囊口角化和皮脂分泌增加有关。虽然痤疮丙酸杆菌与痤疮的关系存在争议，但其与其他共生微生物的相互作用以及皮肤微生物群多样性的降低可能在痤疮发展中起作用，而且痤疮严重程度不同，皮肤微生物群组成也有所差异。
共生菌与病原菌
宿主能够区分共生菌和病原菌。当皮肤共生菌平衡时，宿主对其耐受；但当免疫系统受损或菌群失调时，一些共生菌可能转变为机会致病菌。例如，表皮葡萄球菌通常抑制金黄色葡萄球菌生长，但在特定条件下也会分泌毒力因子致病；痤疮丙酸杆菌在维持皮肤 pH 的同时，也参与痤疮病变的发展；马拉色菌和白色念珠菌在皮肤屏障受损等情况下会表现出致病性。目前，关于宿主识别共生微生物和病原菌的具体机制仍有待深入研究。
结论与展望
共生皮肤微生物群对宿主皮肤功能影响广泛，涵盖物理、环境、化学等多种相互作用机制。皮肤中的真菌与细菌之间的相互作用研究相对较少，进一步探究这些相互作用有助于深入理解皮肤微生物群以及真菌、细菌和宿主免疫系统之间的复杂串扰。
早期生命中，皮肤共生微生物对宿主有持久影响，但具体的细胞活动改变机制尚不清楚。微生物群可影响宿主的表观遗传编程，在皮肤中，表皮葡萄球菌能改变 T 细胞的染色质可及性，丁酸还可抑制金黄色葡萄球菌生长。在特应性皮炎患者中，皮肤微生物群影响皮肤免疫系统的表观遗传变化，这些变化可能是暂时的或永久的。利用无菌小鼠和 ChIP - seq、ATAC - seq、scATAC - seq 等技术，有助于研究早期生命中微生物群诱导的角质形成细胞和皮肤免疫细胞的表观遗传改变。深入了解微生物群与上皮细胞和免疫细胞的相互作用及其表观遗传修饰，将为治疗因表皮屏障破坏和菌群失调引起的皮肤疾病提供更有效的方法。
