综述：非组蛋白翻译后修饰在癌症进展中的功能与机制

《Cell Death Discovery》：Functions and mechanisms of non-histone post-translational modifications in cancer progression

这篇综述聚焦非组蛋白翻译后修饰（PTMs）在癌症进展中的作用，系统阐述了乙酰化、乳酸化、甲基化等修饰类型，探讨其相关机制，明确非组蛋白 PTMs 对癌症发生发展的关键意义，为癌症治疗提供新思路，值得一读。

　　

引言

癌症的一大特征是表观遗传重塑，异常的表观遗传修饰能通过癌细胞的代谢重编程诱发肿瘤发生和进展，基于此的肿瘤靶向治疗为癌症治疗带来新希望。翻译后修饰（PTMs）是在蛋白质生物合成后改变其性质和功能的重要方式，多种 PTMs 在癌症进展中发挥作用，其中对组蛋白 PTMs 的研究较多，但越来越多研究显示非组蛋白的 PTMs 在癌症中也有不可忽视的作用。本文就主要围绕非组蛋白 PTMs 在癌症中的作用展开探讨。

乙酰化

自 20 世纪 80 年代发现首个非组蛋白 p53 受乙酰化调控以来，已有数千种非组蛋白被确定为乙酰化靶点。赖氨酸乙酰化广泛存在且功能多样，由赖氨酸乙酰转移酶（KATs）和赖氨酸去乙酰化酶（KDACs）调控，KDACs 又分为 Zn²⁺依赖的组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）依赖的 sirtuins。细胞内众多非组蛋白如参与代谢、RNA 加工等过程的蛋白都可发生乙酰化，乙酰化可通过改变蛋白构象、稳定性等方式调节其功能。

在癌症中，EP300 编码的赖氨酸乙酰转移酶可调控多种基因，其突变在膀胱癌中与肿瘤突变负荷评分及临床预后相关；SMAD3 作为 KAT6A 的非组蛋白底物，其乙酰化会促进乳腺癌干细胞特性及转移；N4 - 乙酰胞苷（ac4C）修饰相关的 NAT10 在膀胱癌中高表达，影响癌细胞多种生物学行为；乙酰辅酶 A 水平变化影响非组蛋白乙酰化，进而影响肿瘤发生；HDAC 抑制剂可通过恢复乙酰化水平治疗癌症，如帕比司他（Panobinostat）与二甲双胍联合使用可增强疗效。

乳酸化

赖氨酸乳酸化（Kla）是 2019 年报道的一种 PTM，能影响组蛋白和非组蛋白。癌细胞的 Warburg 效应使其产生大量乳酸，乳酸不仅酸化肿瘤微环境促进癌细胞生长，还影响免疫细胞功能。非组蛋白的乳酸化在多种细胞过程中发挥重要调控作用，甚至可作为癌症患者的预后标志物。

丙氨酰 - tRNA 合成酶 1（AARS1）可作为乳酸转移酶，催化蛋白乳酸化，促进肿瘤细胞增殖，其对 p53 的乳酸化还与肿瘤发生相关；Sirtuin 3（SIRT3）具有去乳酸化活性，能抑制癌细胞增殖、迁移和侵袭；铜含量变化影响非组蛋白 METTL16 的乳酸化，进而调控铜死亡过程，表明 METTL16 是协调乳酸化和铜代谢的关键枢纽。

甲基化

赖氨酸甲基化由蛋白质赖氨酸甲基转移酶（PKMTs）催化，此前对组蛋白甲基化研究较多，近年来发现非组蛋白甲基化在癌症中也至关重要。

蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMTs）家族可催化多种底物甲基化，其中 PRMT6 和 PRMT5 在癌症中作用显著。PRMT6 通过对 STAT3、RCC1 等非组蛋白的甲基化影响癌细胞多种生物学行为；PRMT5 可调节蛋白激酶 B（AKT）激活及 Hippo 信号通路等，促进肿瘤转移。Smad 核相互作用蛋白 1（SNIP1）作为 KMT5A 的非组蛋白底物，其甲基化与癌症转移及预后相关。此外，赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶 1A（KDM1A，LSD1）可对非组蛋白 HIF - 1α、FKBP8 等进行去甲基化修饰，促进癌症进展，针对 KDM1A 的抑制剂研究也取得了一定进展。

泛素化

泛素化是调节底物蛋白定位和稳定性的重要 PTM，涉及 E1 激活酶、E2 结合酶和 E3 连接酶的协同作用，同时去泛素化酶负责去除泛素标签。组蛋白泛素化与多种 DNA 相关过程有关，且在癌症中常出现异常表达，非组蛋白泛素化同样与多种癌症相关，参与调节细胞周期、增殖、凋亡等过程。

人男性缺失第一蛋白（hMOF）作为一种组蛋白乙酰转移酶，其底物包括非组蛋白 p53 和 MDM2。MDM2 可诱导 p53 泛素化降解，而 hMOF 可促进 MDM2 积累，导致肿瘤细胞对顺铂耐药；在雌激素受体 α（ERα）阳性乳腺癌中，Myb 样 SWIRM 和 MPN 结构域 1（MYSM1）通过非组蛋白去泛素化维持 ERα 稳定性，促进肿瘤细胞增殖和抗雌激素敏感性。

磷酸化

磷酸化是研究广泛的 PTM，其失调与肿瘤发生和进展密切相关。

DDB1 和 CUL4 相关因子 1（DCAF1）在多种癌症中高表达，可通过 H2AT120 磷酸化（H2AT120p）抑制生长调节基因，还能催化 p53 的丝氨酸 367 磷酸化（S367p），促进其降解，而 p53 的乙酰化可抑制 DCAF1 对 p53 的磷酸化作用；增强子 zeste 同源物 2（EZH2）作为组蛋白赖氨酸甲基转移酶，除了催化组蛋白甲基化，还可被 AKT 磷酸化后与 β - 连环蛋白相互作用并使其甲基化，促进癌症进展，此外，DCAF1 和 p38 对 EZH2 的磷酸化还会影响其核稳定性、酶活性及细胞定位，调控癌症发展。

SUMOylation

小泛素样修饰蛋白（SUMO）通过与目标蛋白特定赖氨酸残基形成共价键进行修饰，即 SUMOylation，SUMO 特异性蛋白酶（SENPs）在调节 SUMOylation 平衡中起重要作用，SUMOylation 失调与多种疾病包括癌症相关。

人 YTH 结构域家族 2（YTHDF2）作为主要的 m6A 阅读器，其 SUMOylation 受肿瘤微环境缺氧诱导，可增强与 m6A 修饰 RNA 的结合亲和力，促进 RNA 降解，推动肿瘤发生；己糖激酶（HK）中的 HK2 在肿瘤组织中高表达，SUMOylation 可调节其与线粒体的结合，影响癌细胞糖代谢和化疗耐药性，SENP1 - HK2 轴有望成为解决前列腺癌化疗耐药问题的切入点，针对 SENP1 抑制剂的研究也显示出治疗癌症的潜力。SUMOylation 常与其他 PTMs 相互作用，共同调节癌症的发生和发展。

结论

表观遗传学是调节基因表达的可逆动态过程，PTMs 通过多种方式增加蛋白质组的功能多样性。基于质谱技术对蛋白质 PTMs 的研究，使人们认识到非组蛋白 PTMs 在癌症中的关键作用。本文讨论的乙酰化、乳酸化等多种非组蛋白 PTMs 对癌症发生发展至关重要，但仍有许多问题有待研究，如非组蛋白 PTMs 在不同癌症类型和患者中的作用差异，以及新的非组蛋白底物和调控机制等。期待更多研究能深入了解非组蛋白 PTMs 在癌症进展中的作用机制，为癌症患者开发更有效的治疗方案。