孟德尔随机化研究揭示：干果摄入与端粒长度的因果关联及潜在健康意义

《Scientific Reports》：Causal association between dietary factors and telomere length revealed by mendelian randomization

为探究饮食因素与端粒长度的关系，解决观察性研究的局限性问题，研究人员开展孟德尔随机化（MR）分析研究。结果发现干果摄入与较长端粒长度存在潜在因果关系，这为探索饮食干预延缓衰老和预防疾病提供了方向。

　　在生命的长河中，衰老一直是人们极为关注的话题。随着年龄的增长，身体机能逐渐下降，心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病等慢性疾病的患病风险也不断增加。而端粒长度（Telomere length），作为潜在的衰老生物学标志物，就像细胞寿命的 “倒计时器”，它与衰老进程紧密相连 。每一次细胞分裂，端粒都会缩短，其长度不仅受遗传影响，还与环境、生活方式密切相关，比如体育活动、吸烟习惯以及饮食因素等。

此前，许多观察性研究表明饮食因素与端粒长度之间存在关联，像地中海饮食、素食饮食等特定饮食模式都被关注过。但这些研究存在明显缺陷，由于设计上的固有局限性，很容易受到混杂因素干扰，还可能存在反向因果关系，无法确凿地证明因果联系。而且，这些研究对于水果和蔬菜的摄入分类不够细致，没有区分新鲜水果与干果、生蔬菜与熟蔬菜等的差异。因此，分析特定饮食因素与端粒长度的关联成为极具意义的研究方向。

为了深入探究饮食因素与端粒长度的因果关系，来自辽宁中医药大学的研究人员开展了一项孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）研究。MR 是一种利用遗传变异作为工具变量（Instrumental Variables，IVs）来探索暴露因素与结果之间因果关系的方法，它能有效减少混杂因素和反向因果关系的影响，为研究提供更可靠的依据。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员在此次研究中，运用了多种关键技术方法。他们从 IEU Open GWAS 项目获取暴露和结局数据集，其中暴露数据集涵盖 20 种饮食因素数据，来自英国生物银行（UK Biobank），端粒长度数据则来源于 MRC IEU 数据库 1。在分析过程中，通过筛选全基因组显著性水平（span data-custom-copy-text="\(P5×10^{-8}\)"P<5×10?8）、连锁不平衡水平（span data-custom-copy-text="\(r^{2}0.001\)"r2<0.001）且与暴露因素强相关的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）作为工具变量，并利用 F 统计量（F>10）确保工具变量与暴露因素的强相关性 。运用逆方差加权（Inverse Variance Weighted，IVW）、MR Egger 等五种 MR 方法评估饮食因素与端粒长度的因果关系，还进行了多变量孟德尔随机化（Multivariable Mendelian Randomization，MVMR）分析和 MR-lap 分析，以检验结果的可靠性并减少样本重叠带来的偏差。

两样本 MR 分析结果

研究人员对 20 种饮食因素进行两样本 MR 分析，旨在找出对端粒长度有影响的因素。经过 Bonferroni 校正，将显著性阈值设定为span data-custom-copy-text="\(P0.0025\)"P<0.0025。IVW 方法显示，干果摄入对端粒长度有保护作用（β=0.223；95% CI 0.091 至 0.356；span data-custom-copy-text="\(P_{IVW}0.001\)"PIVW?<0.001），且其他分析方法得到的结果方向一致。利用 “MR-PRESSO” 和 “Radial MR” 去除异常值后，该结果依然稳定（β=0.163，95% CI：0.090 至 0.235，PIVW?FE?=7.323×10?5 ）。敏感性分析表明，去除异常值前结果存在显著异质性，去除后异质性消失，且前后均未观察到水平多效性。而其他饮食因素与端粒长度的联系则无统计学意义。

多变量 MR 分析结果

MVMR 分析进一步验证了干果摄入与端粒长度之间的因果关系。在纳入新鲜水果摄入、当前吸烟状况、饮酒频率和生蔬菜摄入等混杂因素进行调整后，干果摄入对端粒长度的影响估计依然稳定。同时，研究还发现吸烟与端粒长度似乎也存在因果关系，但饮酒对端粒长度的影响因研究中使用饮酒频率而非饮酒量作为暴露变量，可靠性较低。

MR-lap 分析结果

MR-lap 分析结果显示，生蔬菜摄入、干果摄入、非油性鱼类摄入和油性鱼类摄入这四个饮食因素在调整前后p值存在显著差异，表明其结果可能受样本偏差影响，应采用调整后的结果。其中，调整后干果摄入对端粒长度的效应量更高（β=0.323，95% CI：0.175 至 0.471，PIVW?=1.960×10?5 ），且在多变量 MR 分析中仍显著。而其他因素调整前后差异不显著，之前的 IVW 分析结果仍然有效。

综合上述研究结果，此次 MR 研究提供了遗传学证据，表明较高的干果摄入量与较长的端粒长度存在因果关联。这一发现意义重大，为未来通过饮食干预延缓衰老、预防疾病的前瞻性研究提供了重要依据。不过研究也存在一些局限性，比如 MR 研究本身的局限性使得结果需要其他方法进一步验证；研究对象主要是欧洲人群，种族差异可能影响因果关联分析结果，需要在其他种族群体中开展研究验证；干果摄入量数据源于调查问卷，可能存在回忆偏差；而且干果摄入人群可能本身更注重健康饮食，这也可能干扰研究结果。但无论如何，该研究为饮食与健康关系的研究开辟了新方向，有望推动相关领域进一步探索，未来或能明确具体是哪些干果成分影响端粒长度，以及干果与新鲜水果对端粒长度影响存在差异的根本原因，从而为人们通过合理饮食促进健康提供更精准的建议。