解析肌萎缩侧索硬化（ALS）：多步骤进程揭示疾病复杂机制与潜在治疗方向

《Scientific Reports》：A population based study to analyse amyotrophic lateral sclerosis as a multi-step process

为探究肌萎缩侧索硬化（ALS）的发病机制，研究人员对巴勒莫 ALS 患者进行基于人群的研究。分析 2014 - 2023 年发病数据，发现其符合 6 步模型。这有助于剖析疾病发病机制，为寻找新治疗途径提供依据。

　　肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）是一种罕见的神经退行性疾病，它如同一个隐匿在神经系统中的 “杀手”，悄无声息地攻击着人体的上下运动神经元，导致患者逐渐出现进行性的肌肉麻痹，直至生命的终结。目前，虽然对其发病原因的研究有了诸多进展，但攻克这一疾病的道路依旧困难重重。现有的治疗药物，如利鲁唑（Riluzole）、依达拉奉（Edaravone）和苯丁酸钠 / 牛磺熊去氧胆酸（phenylbutyrate/taurursodiol），都无法有效阻止或减缓疾病的进程。

面对 ALS 治疗困境，探寻其发病机制成为关键突破口。在此背景下，来自意大利巴勒莫大学（University of Palermo）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于巴勒莫地区的 ALS 患者群体，试图通过深入分析，揭示 ALS 发病过程的奥秘。这项研究成果发表在《Scientific Reports》上，为我们理解 ALS 疾病机制带来了新的曙光。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，他们收集了 2014 年 1 月 1 日至 2023 年 9 月 30 日期间，巴勒莫大学医院 ALS 临床中心确诊或转诊的患者发病数据，这些数据涵盖了患者的年龄、性别等信息，为后续研究提供了坚实的样本基础。其次，运用 Armitage 和 Doll 模型，将发病率的自然对数与患者年龄的自然对数进行回归分析，以此来评估 ALS 的多步骤发病过程。此外，对所有患者进行了 19 种疾病相关基因的突变检测，全面深入地探究基因层面的因素。

下面来详细了解研究结果。在患者临床特征方面，研究共识别出 216 例 ALS 患者，其中散发性病例占比 96.3%，家族性病例占 3.7% 。发病部位以脊髓为主，占比 74.1%；其次是延髓，占 23.1%；呼吸部位发病最少，仅占 2.8% 。患者的平均发病年龄为 65 岁（IQR = 59 - 70），男女比例为 1.18。在认知特征方面，部分患者出现了额叶功能障碍，其中 6 例（2.8%）符合 ALS 和行为变异型额颞叶痴呆（ALS - bvFTD）的标准，41 例（19%）存在额叶功能障碍但未达到痴呆标准。基因检测结果显示，8 例（4.5%）患者存在已知的基因突变，涉及 TARDBP、FUS 和 C9orf72 基因，同时 22 例（10.2%）患者检测到意义未明的变异（VUS）。

在多步骤过程分析中，研究人员绘制了发病率与年龄的对数关系图，结果显示两者呈现良好的线性关系（r2=0.93） 。通过计算得到斜率为 5（95% CI：2.51 - 7.60，p=0.008），根据 Armitage 和 Doll 模型，这表明在巴勒莫的 ALS 患者群体中，疾病的发生符合 6 步模型。

研究结论和讨论部分意义重大。该研究首次在相对较小的地理区域内验证了 ALS 的多步骤发病过程，且结果与大型研究一致，这进一步证实了环境和遗传因素在疾病发病机制中相互作用的重要性。基因检测发现，携带特定基因突变的患者发病步骤减少，这突出了 ALS 相关基因在疾病发生中的关键作用。然而，大多数家族性 ALS 病例的基因变异具有可变的外显率，这意味着环境因素在疾病发病中同样不可或缺。

这项研究虽然存在样本量较小、置信区间较宽等局限性，但为后续研究指明了方向。未来研究可进一步探讨不同基因突变患者的差异，并结合环境因素进行综合分析。总的来说，该研究为深入剖析 ALS 的发病机制提供了重要依据，有助于寻找新的治疗靶点和开发更有效的治疗方法，为攻克 ALS 这一难题带来了新的希望，推动了神经退行性疾病研究领域的发展。