多组学分析揭示 PTPN6 对多种癌症肿瘤免疫的影响：潜在的生物标志物与治疗靶点

《Scientific Reports》：Multi-omic analyses reveal PTPN6’s impact on tumor immunity across various cancers

为探究蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型 6（PTPN6）在多种癌症中的作用，尤其是其与肿瘤免疫的关联，研究人员进行了泛癌分析。结果显示，PTPN6 在不同癌症中表达模式不同，影响预后，与免疫相关。该研究为癌症治疗提供新思路。

　　在生命的微观世界里，癌症就像一场肆虐的风暴，不断威胁着人类的健康。蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型 6（PTPN6）作为细胞进程中的关键调节因子，在癌症的舞台上究竟扮演着怎样的角色呢？此前的研究发现，PTPN6 在不同癌症中似乎有着不同的表现，时而像个 “守护者” 发挥抑制肿瘤的作用，时而又像个 “帮凶” 促进肿瘤发展，然而其在多种癌症中的具体作用机制，尤其是与肿瘤免疫的关联，仍如同迷雾般未被完全揭开。而且，目前缺乏对 PTPN6 全面的泛癌分析，这就如同拼图缺少了关键的几块，让我们难以看清 PTPN6 在癌症领域的全貌。为了驱散这层迷雾，来自哈尔滨医科大学附属第二医院和浙江省肿瘤医院等机构的研究人员勇挑重担，开展了一项旨在阐明 PTPN6 在多种癌症类型中的作用，特别是其与肿瘤免疫关系的研究。

研究人员运用了多种前沿技术方法。首先，从 Xena 功能基因组浏览器数据库获取标准化的泛癌数据集，同时从基因型 - 组织表达（GTEx）数据库获取正常组织表达数据，对 PTPN6 基因表达数据进行处理和分析。利用肿瘤细胞系百科全书（CCLE）数据集研究肿瘤细胞系的表达情况。在分析过程中，运用 R 语言相关软件包进行统计分析，使用 Cox 比例风险回归模型探究基因表达与预后的关系。通过多个数据库，如癌症药物敏感性基因组学（GDSC）数据库和癌症治疗反应门户（CTRP）数据库进行药物敏感性分析。此外，还进行了细胞实验，包括细胞培养、转染、增殖、迁移等实验。

研究结果如下：

• PTPN6 在癌症中的异常表达：通过对比癌症与正常组织中 PTPN6 的表达水平发现，其在不同癌症中的表达情况差异显著。整合 TCGA 与 GTEx 数据后，发现 PTPN6 在多癌种中呈现异常高表达或低表达，且在白血病、骨髓瘤和淋巴瘤细胞系中高表达，在脂肪肉瘤中几乎检测不到。
• PTPN6 表达与癌症预后相关：生存分析表明，PTPN6 高表达在部分癌症（如 COADREAD、KIRC 等）中与较差预后相关，在另一些癌症（如 BLCA、SKCM 等）中则与较长生存期相关。PTPN6 甲基化与 mRNA 表达在多数癌症中呈负相关，暗示存在潜在的表观遗传调控机制。
• PTPN6 与免疫基因的相关性：分析发现，PTPN6 与免疫抑制、刺激、MHC、趋化因子及免疫检查点等多种免疫相关基因存在显著相关性。在多数癌症中呈正相关，但在部分癌症（如 THYM、CHOL 等）中存在负相关或无显著相关性。
• PTPN6 与肿瘤微环境及免疫细胞浸润的关系：采用多种算法分析显示，PTPN6 总体上与多数癌症的免疫细胞浸润呈正相关，与基质细胞可能呈负相关，在 UVM、GBM 等肿瘤中与免疫细胞的相关性尤为显著。
• PTPN6 突变与肿瘤异质性：PTPN6 总体突变率较低，不同癌症的突变类型和频率不同。其拷贝数变异（CNV）在不同肿瘤中也有差异，且与基因表达的相关性因肿瘤而异。此外，PTPN6 与肿瘤微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）、突变等位基因肿瘤异质性（MATH）及肿瘤纯度存在不同程度的相关性。
• 富集分析：KEGG、GSEA 等多种富集分析表明，PTPN6 与多种免疫相关通路密切相关，包括 PD1/PDL1 通路、白细胞迁移、免疫细胞分化等。
• 单细胞分析：对 138 个单细胞数据集分析发现，PTPN6 主要定位于癌细胞组织中的巨噬细胞，在 B 细胞和树突状细胞（DCs）中也有广泛表达。
• 药物敏感性分析：研究揭示多数药物中，PTPN6 高表达与药物敏感性增加相关。确定了如 PAC - 1、SNX - 2112 等与 PTPN6 相关的药物，还发现部分药物可影响 PTPN6 的表达水平。
• PTPN6 在结直肠癌（CRC）中的研究：在 CRC 组织中，PTPN6 表达升高且与疾病分期相关。敲低 PTPN6 表达可抑制 CRC 细胞的增殖和迁移，其主要定位于细胞核。

研究结论与讨论部分指出，该研究全面展示了 PTPN6 在肿瘤发生中的复杂作用。其在不同癌症中的表达差异、与免疫的关联以及对肿瘤细胞增殖和迁移的影响，表明 PTPN6 在肿瘤微环境中扮演着关键角色。虽然研究存在一定局限性，如相关性未确定因果关系、缺乏体内实验等，但 PTPN6 作为潜在的生物标志物和免疫治疗靶点极具研究价值，为未来癌症治疗的精准化发展提供了新方向。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为癌症研究领域增添了重要的一笔，有望推动癌症治疗的进一步发展。