液体活检引导转移性癌症精准治疗：基因突变剖析与临床应用新突破

《Scientific Reports》：Mutational profiling using liquid biopsy to guide targeted therapy in patients with metastatic cancer

为解决肿瘤活检在癌症诊断和监测中的难题，研究人员开展 “利用液体活检进行突变分析以指导转移性癌症靶向治疗” 的研究。对 74 例患者样本检测分析后发现，88% 患者可依此指导治疗，还明确多种基因突变。这为精准治疗提供依据，助力癌症治疗决策。

　　在癌症治疗的漫长征程中，肿瘤活检曾长期占据着 “金标准” 的宝座，为癌症诊断提供关键依据。然而随着研究的深入，它的弊端逐渐显现。肿瘤活检无法频繁进行，这使得在癌症进展和出现耐药性时，难以持续追踪分子变化，要知道 90% 的化疗失败都源于疾病侵袭和转移过程中产生的耐药性 。而且肿瘤具有异质性，单点活检就像盲人摸象，只能获取局部信息，极易遗漏关键的分子异常。

为了打破这些困境，来自摩洛哥穆罕默德一世大学（Mohamed First University）等机构的研究人员踏上了探索之旅，他们开展了一项极具意义的研究 —— 利用液体活检进行突变分析以指导转移性癌症患者的靶向治疗。这项研究成果发表在《Scientific Reports》上，为癌症治疗领域带来了新的曙光。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是样本采集与 DNA 提取技术，采集患者血液和肿瘤组织样本，分别提取循环肿瘤 DNA（ctDNA）和基因组 DNA（gDNA）；二是基于下一代测序（NGS）技术，对提取的 DNA 进行文库制备和测序，检测基因变异；三是采用生物信息学分析方法，对测序数据进行处理和解读，识别基因改变。研究样本来自摩洛哥拉巴特的 74 名患有多种实体癌症的患者，涵盖 17 种不同癌症类型。

下面来看看具体的研究结果：

• 患者特征：对 74 例患者进行 ctDNA 分子检测，患者性别比例差异不显著，中位年龄 59 岁，常见癌症类型包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌等。所有患者均有转移且对标准一线治疗无效，此前多接受过多种传统治疗方式，在基因检测前均未接受过靶向治疗。
• 组织活检与液体活检技术一致性：液体活检和组织活检在 DNA 文库质量控制、数据产出等方面数据相似。6 例同时进行两种检测的患者中，3 例在两种样本中检测到共同的基因改变，另 3 例仅在液体活检样本中发现基因改变，表明二者在检测可操作突变上具有互补性。
• 多次液体活检患者突变谱变化：对 2 例进行至少两次 ctDNA 检测的患者分析发现，其突变谱随时间变化显著。如患者 P4 和患者 12 的样本中，不同时间检测到的突变存在差异，出现新突变或原有突变消失，体现了肿瘤的克隆进化。
• 基因改变分析：通过 NGS 检测，89% 的患者检测到体细胞基因突变，88% 的患者可依据液体活检结果获得治疗指导，包括匹配 FDA 批准药物、参与临床试验或避免耐药药物。研究还发现多种基因改变类型，其中 BRCA₂、EGFR、MSH₆和 NF1 是最常突变的基因。
• 突变谱：研究确定了 10 个在超过 10 种癌症类型中发生改变的基因，BRCA₂基因的突变比例最高。同时，还有众多基因的突变在少于 9 种癌症类型中被发现。
• 与药物敏感性相关的突变：在 76 例有基因改变的样本中，73% 存在潜在可操作的改变。分析发现 19 种基因中的 84 个突变与靶向治疗敏感性相关，其中 ALK 和 EGFR 是最常改变的基因，部分样本还存在多个可操作的改变，且某些基因改变有多种治疗选择。
• 与药物耐药性相关的突变：15% 的患者存在与药物耐药相关的突变，涉及 7 个基因的 24 个突变。KRAS 是最常见的耐药突变基因，不同基因的突变对不同药物产生耐药性，如 KRAS 和 NRAS 突变对西妥昔单抗和帕尼单抗耐药，NF1 突变对伊马替尼耐药等。

研究结论和讨论部分意义重大。该研究表明，液体活检是一种有效的非侵入性检测方法，可检测与组织测序频率相当的基因改变，识别耐药突变，指导治疗决策。这为精准医学提供了重要支持，有助于更好地管理癌症患者。同时研究也指出，液体活检和组织活检虽有互补性，但二者的一致性受癌症类型和疾病阶段影响。此外，当前检测技术存在局限性，临床实践在解读多种基因突变组合的作用方面也有待提升。未来还需进一步研究，以充分发挥液体活检在癌症治疗中的潜力，推动精准医学的发展。