新型自分泌运动因子抑制剂的设计与抗肝纤维化活性评价——基于虚拟筛选与生物验证的靶向药物开发

本刊推荐：针对肝纤维化缺乏靶向治疗药物的难题，南昌大学团队通过二维相似性搜索、药效团筛选、分子对接等虚拟筛选技术结合ADMET预测，发现IC50达43.05μmol/L的新型ATX抑制剂化合物4，动物实验证实其显著改善CCl4诱导的小鼠肝纤维化病理指标，为开发首个靶向ATX的抗肝纤维化临床药物提供新策略。

　　

肝纤维化作为全球重大健康威胁，长期缺乏特异性治疗药物。自分泌运动因子(Autotaxin, ATX)作为血清标志物与肝纤维化程度呈正相关，其催化产物溶血磷脂酸(Lysophosphatidic acid, LPA)通过激活六种G蛋白偶联受体(GPCRs)促进肝星状细胞活化和胶原分泌。尽管GLPG1690等ATX抑制剂在肺纤维化领域进入临床III期，但靶向ATX的肝纤维化治疗仍属空白。南昌大学彭卫杰团队通过多学科交叉策略，首次实现从计算机辅助药物设计到体内疗效验证的全流程研究。

研究采用九种ATX晶体复合物(PDB ID: 3WAX等)为模板，通过Discovery Studio软件进行三重筛选：1)基于Tanimoto/Cosine/Target算法的指纹相似性搜索从27,000个分子中初筛；2)以5KXA晶体结构构建的5特征药效团模型(含3个疏水域+1个芳香环+1个负离子区)二次筛选，该模型经9个活性分子/450个阴性分子验证显示0.8889灵敏度；3)LibDock分子对接结合Lipinski五规则和ADMET预测最终锁定先导化合物。

关键发现包括：1)化合物4(结构含苯并三唑环)展现43.05μmol/L的ATX抑制活性，分子对接揭示其通过π-π堆叠与HIS²⁵²/TYR²¹⁵结合，形成σ-π作用与TRP²⁷⁶互作；2)在CCl₄诱导的小鼠模型中，15-30 mg/kg剂量组使ALT/AST水平显著降低(p<0.05)，天狼星红染色显示纤维增生减少；3)单独给药组肝肾指标无异常，证实安全性。值得注意的是，该研究首次建立ATX抑制剂抗肝纤维化的标准化评价体系，包括血清ALT/AST/ALP检测和病理学双重验证。

这项研究的意义在于：1)突破性发现非肿瘤适应症的ATX抑制剂新用途，为肝纤维化提供精准治疗靶点；2)创新性整合ECFP₄指纹筛选与受体-配体药效团建模技术，缩短药物开发周期；3)化合物4的苯并三唑结构为后续结构优化提供新母核。尽管IC₅₀值需进一步优化，但该策略为开发首个进入临床的ATX靶向抗纤维化药物奠定基础，相关技术路线可推广至其他纤维化疾病研究。