YM155作为广谱泛素特异性蛋白酶抑制剂在癌症治疗中的机制研究：靶向降解致癌蛋白的新策略

《Scientific Reports》：Broad-spectrum ubiquitin-specific protease inhibition as a mechanism for the cytotoxicity of YM155 in cancers

本研究针对YM155抗癌机制不明确的科学问题，揭示了其通过抑制USPs（泛素特异性蛋白酶）活性导致c-Myc、ICN1等致癌蛋白降解的全新作用机制。研究人员通过高通量筛选、CETSA（细胞热转移实验）和体内外功能验证，证实YM155能广谱抑制23种USPs，选择性杀伤依赖USP底物蛋白的癌细胞，在多种移植瘤模型中显著抑制肿瘤生长。该研究为开发基于USP抑制的癌症靶向治疗提供了理论依据，并为YM155的临床转化应用开辟了新方向。

　　

在癌症治疗领域，靶向蛋白降解技术正引发革命性变革。传统观点认为YM155是通过抑制survivin发挥抗癌作用，但临床研究结果却令人失望，暗示其真实作用机制尚未被完全揭示。与此同时，泛素特异性蛋白酶（USPs）作为调控蛋白稳定性的关键酶类，其异常活化与多种癌症密切相关，但现有USP抑制剂普遍存在选择性不足或毒性较大等问题。这些矛盾与挑战促使科赛拉生物科技（中国）研发中心的研究团队对YM155的作用机制展开深入探索。

研究团队采用多学科交叉的研究策略，主要运用了以下关键技术：1）高通量泛素-AMC荧光法筛选29种DUBs（去泛素化酶）的抑制活性；2）细胞热转移实验（CETSA）验证药物-靶标直接相互作用；3）基于E1/E2/E3酶系统的体外自泛素化反应体系；4）建立c-Myc驱动型淋巴瘤和肺癌等多种移植瘤模型进行体内药效评价。

研究结果部分，"YM155作为广谱USPs抑制剂"的发现令人振奋。通过结构分析确认YM155具有典型的萘醌核心（图1A），其对23种USPs表现出不同程度的抑制活性，尤其对USP2、USP16和USP28的抑制呈现剂量和时间依赖性（图1B-C）。CETSA实验显示YM155能显著稳定USP28蛋白的热变性（图2A），在52°C和55°C处理组中可见明显差异。更为重要的是，在体外自泛素化反应中，YM155以剂量依赖方式阻断USP28的去泛素化活性（图2B），在细胞裂解液体系中同样验证了这一现象（图2C）。

"USPs抑制导致致癌蛋白降解"的机制阐释是该研究的核心突破。研究人员聚焦于USP7/USP28/USP16的关键底物蛋白：在T-ALL（T细胞急性淋巴细胞白血病）细胞中，YM155剂量依赖性降低ICN1（Notch1胞内段）水平（图3A）；在前列腺癌细胞中缩短AR-v7蛋白半衰期（图3B）；在B细胞淋巴瘤和前列腺癌细胞中显著加速c-Myc降解（图3C-D）。这些发现完美解释了YM155广谱抗肿瘤活性的结构基础。

"细胞凋亡与肿瘤生长抑制"的实验数据为转化医学提供了有力支持。研究显示YM155对ICN1激活的T-ALL细胞（如CCRF-CEM、Jurkat）和c-Myc易位的淋巴瘤细胞（如SU-DHL-4、OCI-LY7）具有显著促凋亡作用（图4A-B），而对缺乏这些致癌蛋白的LOUCY和SU-DHL-2细胞影响微弱。特别值得注意的是，在tet-off调控的P493细胞模型中，c-Myc表达关闭使细胞对YM155敏感性降低（图5A-B），直接证实了药物作用与靶蛋白表达的因果关系。

动物实验部分的结果更具临床指导价值。在SU-DHL-4（c-Myc易位）和OCI-LY7移植瘤模型中，YM155分别实现100%和88.4%的肿瘤生长抑制（图6A-B），而c-Myc阴性的SU-DHL-2模型仅显示15.1%的微弱效果（图6C）。类似地，在c-Myc扩增的HCC827肺癌模型中，YM155疗效显著优于HCC4006模型，这些数据为精准医疗中的患者分层提供了分子标志物。

讨论部分深入剖析了该研究的科学价值与临床意义。传统USP抑制剂开发多聚焦于提高选择性，但YM155作为广谱抑制剂却能通过"多靶点协同抑制"策略，同时降解多个致癌蛋白，这为克服肿瘤异质性和耐药性提供了新思路。特别值得注意的是，YM155对c-Myc等短半衰期致癌蛋白的显著降解效果，使其在MYC驱动的高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）和Burkitt淋巴瘤（BL）中具有独特治疗优势。目前基于该研究成果的II期临床试验正在进行中，将为"老药新用"的转化医学研究提供典范。

这项发表于《Scientific Reports》的研究不仅重新定义了YM155作为广谱USP抑制剂的分子身份，更通过系统的机制研究为癌症靶向治疗开辟了新途径。其创新性体现在：1）首次阐明YM155通过萘醌核心介导的氧化机制广谱抑制USPs；2）建立致癌蛋白降解与细胞凋亡的直接因果关系；3）为临床精准应用YM155提供生物标志物指导。这些发现不仅解决了长期存在的科学争议，更为开发基于蛋白稳态调控的抗癌药物提供了重要理论依据。