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产志贺毒素大肠杆菌（STEC）感染威胁公众健康，传统抗生素治疗存在风险。研究人员开展 Aurodox 对 STEC 感染保护作用的研究。结果显示，Aurodox 可保护小鼠免受相关病理影响，还能调节肠道微生物群。这为 STEC 感染治疗提供了新方向。
在当今的食品安全与公共健康领域，产志贺毒素大肠杆菌（Shiga Toxin-Producing Escherichia coli，STEC）就像一个隐匿在暗处的 “健康杀手”。STEC 引发的食源性疾病爆发，常导致人们出现血性腹泻。更严重的是，它携带的志贺毒素（Shiga toxins，Stx）会引发溶血尿毒症综合征（Haemolytic Uremic Syndrome，HUS），这可是儿童急性肾衰竭的重要诱因，有着 3 - 5% 的死亡率。近年来，随着全球食品供应链的发展，STEC 感染的流行病学特征发生了变化，像 2011 年欧洲 O104:H4 爆发事件，就造成了 3950 例病例和 53 人死亡。
面对 STEC 感染的严峻形势，传统抗生素治疗却陷入了困境。由于传统抗生素会损伤细菌 DNA，激活细菌的 SOS 反应，进而促使 Stx 表达增加，所以并不推荐用于 STEC 感染的治疗。在这样的背景下，寻找新的治疗方法迫在眉睫。
来自英国格拉斯哥大学（University of Glasgow）和斯特拉斯克莱德大学（University of Strathclyde）等机构的研究人员，将目光聚焦在了 Aurodox 上。Aurodox 是金色链霉菌（Streptomyces goldiniensis）产生的一种天然产物，此前研究发现它能下调 T3SS 的表达，抑制上皮细胞病变。研究人员想探究它能否在动物模型中真正发挥对 STEC 感染的保护作用，这一研究成果发表在《npj Antimicrobials and Resistance》上。
研究人员开展这项研究运用了多种关键技术方法。首先，构建了小鼠感染模型，选用 Balb/C 小鼠，经口感染携带 Stx 编码前噬菌体的鼠柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium DBS770，CrStx2dact） 。其次，采用 16S 扩增子测序技术，对小鼠粪便样本中的微生物群落进行分析，以此了解 Aurodox 对肠道微生物群的影响。此外，运用组织病理学分析技术，对小鼠的结肠和肾脏组织进行染色和观察，判断 Aurodox 对肠道和肾脏病理变化的影响。
研究结果如下：
- Aurodox 改善小鼠体重和生存情况：研究人员给感染 CrStx2dact的 BALB/c 小鼠分别使用 Aurodox 和 PBS 进行处理。在给药期间（0 - 6 天感染后天数，dpi），两组小鼠都出现体重下降。但到第 10 天，多数 Aurodox 处理的小鼠（5/6）体重开始回升，而 PBS 处理组的 6 只小鼠体重持续下降。到第 11 天，PBS 处理组有 3 只小鼠体重严重下降且出现临床症状，不得不实施安乐死。这表明 Aurodox 能保护小鼠免受 CrStx2dact介导的体重下降，使生存率提高 50%。
- Aurodox 减轻小鼠肠道病理症状：研究人员进行了额外的感染实验，通过测量粪便中 CrStx2dact的排出量来评估 Aurodox 对定植的影响。结果发现，感染后第 1 天，Aurodox 处理的小鼠排出的 CrStx2dact比玉米油处理的对照组多，但随着时间推移，Aurodox 处理组的粪便排出量逐渐减少，而对照组则增加。对结肠进行组织病理学分析（H & E 染色）发现，对照组小鼠结肠出现广泛增生，而 Aurodox 处理组的增生区域较少，且对照组小鼠结肠隐窝长度的中位数明显大于 Aurodox 处理组，这些结果证实 Aurodox 对鼠柠檬酸杆菌引起的肠道病理具有保护作用。
- Aurodox 保护小鼠免受肾脏病理损伤：对感染后第 10 天（感染高峰期）和第 14 天（恢复阶段）小鼠的肾脏进行组织病理学分析。结果显示，对照组小鼠肾脏出现广泛的肾小管上皮细胞丢失和细胞脱落到管腔中，还有大量间质出血；而 Aurodox 处理组小鼠的近端和远端肾小管基本完好，间质出血明显减少。通过定制的对象分析流程量化发现，对照组小鼠肾脏中红细胞比例显著高于 Aurodox 处理组。利用跨尺度介观成像技术对整个小鼠肾脏进行成像，发现对照组小鼠在感染第 10 天肾脏出现明显孔隙，而 Aurodox 处理组则没有，这些孔隙可能与 Stx 介导的肾损伤相关的肾小管扩张有关，表明 Aurodox 能保护小鼠免受 Stx 介导的肾损伤。
- Aurodox 调节小鼠肠道微生物群：研究人员设立了四个实验小组，分别为 mock 感染 & 玉米油处理、mock 感染 & Aurodox 处理、CrStx2dact感染 & 玉米油处理和 CrStx2dact感染 & Aurodox 处理。对小鼠粪便样本进行 16S 扩增子测序分析发现，Aurodox 处理会使小鼠肠道微生物群发生显著变化，其中双歧杆菌（Bifidobacterium animalis）和嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）数量增加。通过计算香农（Shannon）和辛普森（Simpson）指数评估微生物多样性，发现 Aurodox 处理不会显著降低 alpha 多样性，反而能恢复由 CrStx2dact感染引起的 alpha 多样性下降。
综合研究结论和讨论部分，Aurodox 展现出了作为 STEC 感染潜在治疗药物的巨大潜力。它不仅能保护小鼠免受 CrStx2dact相关的病理影响，提高小鼠生存率，还能调节肠道微生物群，增加有益菌的数量。与传统抗生素不同，Aurodox 在治疗 STEC 感染时，对肠道微生物群的负面影响较小。不过，研究人员也指出，未来还需要进一步研究 Aurodox 在治疗已建立感染中的作用，以及观察肠道微生物群在 Aurodox 治疗后的长期恢复情况和是否会出现反弹感染等问题。但无论如何，这项研究为 STEC 感染的治疗开辟了新的道路，让人们看到了战胜 STEC 感染的新希望。
