靶向疗法扭转慢性淋巴细胞白血病亚型 2（S#2）不良预后：真实世界多中心研究意义重大

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《Leukemia》：Targeted therapies overcome the poor prognosis of stereotyped Subset#2 chronic lymphocytic leukemia : a real-world multicentric study

【字体：大中小】 时间：2025年04月02日 来源：Leukemia 12.8

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　　为探究慢性淋巴细胞白血病（CLL）中 S#2 亚型患者的治疗效果，法国 31 家中心研究人员开展回顾性多中心研究。结果显示，靶向疗法（TT）作为一线治疗可显著改善 S#2 患者预后，该研究为 CLL 治疗策略提供重要依据。

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　　慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL）作为一种常见的血液系统恶性肿瘤，一直是医学界关注的焦点。过去，人们虽知道免疫球蛋白重链可变区（IGHV）的突变状态会影响 CLL 患者的预后，但对于具有特定 BCR 序列同源性的患者亚群，尤其是 CLL Subset#2（S#2）亚型患者的治疗，却存在诸多困惑。S#2 亚型由定型的 IGHV3 - 21 衍生重排且第三互补决定区（CDR3）较短来定义，此前研究表明它与不良预后相关，患者首次治疗时间短，且化疗免疫疗法（CIT）对这部分患者效果不佳。然而，靶向疗法（TT）在 S#2 亚型患者中的疗效却鲜有人研究。在这样的背景下，为了给 S#2 亚型患者找到更有效的治疗方案，来自法国 31 家法国创新白血病组织（FILO - CLL）附属中心的研究人员展开了一项回顾性多中心研究。该研究成果发表在《Leukemia》杂志上，为 CLL 的治疗开辟了新的方向，意义重大。
研究人员开展此项研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先是样本筛选，从 1998 年至 2023 年确诊的患者中，筛选出具有生产性 IGHV3 - 21 重排、有临床和生存数据且同意参与研究的患者。其次，依据欧洲慢性淋巴细胞白血病研究倡议（ERIC）的建议，对 S#2、非 S#2（nS#2）和 IGHV 突变状态进行分类。最后，采用 Kaplan - Meier 估计和 log - rank 检验进行生存分析，并通过倾向匹配调整潜在混杂因素。
下面来看具体的研究结果：

患者基本特征：研究共纳入 410 例患者，其中 225 例为 S#2 亚型，185 例为 nS#2 亚型。S#2 亚型患者中未突变 IGHV（uIGHV）比例显著低于 nS#2 亚型（33% vs 51%，span data-custom-copy-text="\(p0.001\)"），主要是因为 S#2 亚型中临界 IGHV 状态比例较高（29% vs 9.7%）。而在 Binet 分期、TP53 改变及细胞遗传学特征方面，两组无显著差异。
治疗情况及首次治疗时间（TTFT）：中位随访 64 个月后，S#2 亚型患者中 78% 需要一线治疗，nS#2 亚型患者中 66% 需要治疗。不出所料，S#2 亚型患者的 TTFT 更短（中位 TTFT：28 个月 vs 40 个月，），且在 S#2 亚型组中，IGHV 状态（突变与否）对 TTFT 无额外影响（），但在 nS#2 亚型组中有显著影响（）。
无进展生存期（PFS）分析：在 S#2 和 nS#2 亚型组中，PFS 因一线治疗类型不同而有显著差异（），CIT 治疗效果明显较差。与 S#2 亚型组不同，在接受 CIT 或 BTKi 治疗的 nS#2 亚型组中，IGHV 状态对预后影响显著。值得注意的是，接受 TT 治疗的 S#2 亚型患者 PFS 显著优于 nS#2 亚型患者（），5 年 PFS 率分别为 98% 和 77% 。即便仅考虑接受 BTKi 治疗的患者，这种差异依然存在，且在 S#2 亚型组中，IGHV 突变状态对 PFS 无影响，在 nS#2 亚型组中有影响（）。此外，在 S#2 亚型组中，TT 相比 CIT 有显著优势，但在 nS#2 亚型组中不明显。
TP53 改变对 PFS 的影响：在 nS#2 亚型队列中，TP53 改变显著影响 PFS（），但在 S#2 亚型队列中，无论何种治疗，TP53 改变均无预后影响（）。经倾向匹配后，TT 在 S#2 亚型组中的优势依然存在（）。
倾向匹配后的结果：对一线治疗人群进行倾向得分匹配后，不同治疗策略下的 PFS 仍有显著差异，S#2 亚型组接受 TT 治疗的 5 年 PFS 率为 97%，nS#2 亚型组为 75%，TT 对 S#2 亚型组的优势持续存在（），且该结果与 S#2 亚型组的 IGHV 状态无关，但与 nS#2 亚型组的 IGHV 状态有关。
研究结论与讨论部分指出，本研究在可能是最大的 S#2 亚型 CLL 患者队列中进行，结果表明 TT 作为一线治疗可显著改善 S#2 亚型患者的预后。BTKi 和 BCL2i 治疗相比 CIT，无论 IGHV 突变状态如何，都具有优势。S#2 亚型 CLL 对 BTKi 的良好反应，可能与该亚群中自主 BCR 信号的关键作用有关，这也提示携带 IGLV3₂₁R110 的患者可能从 BTKi 治疗中显著获益。虽然 BCL2i 在 S#2 亚型 CLL 中的疗效令人瞩目，但由于一线使用 BCL2i 治疗的患者数量有限，且随访时间较短，还需进一步研究和长期随访来明确使用限时 TT，尤其是含 BCL2i 方案治疗 S#2 亚型患者的更佳预后。此外，本研究中 TP53 突变率虽高于以往报道，但在 S#2 和 nS#2 亚型组中平衡，且对 S#2 亚型组 PFS 无显著影响。S#2 亚型组中 mIGHV 比例与以往报道不同，可能与临界 IGHV 状态比例高有关。总体而言，在 TT 时代，S#2 不应再被视为不良预后因素，该研究强调了基于 IGHV 亚型特征制定个性化治疗方案的重要性，为 CLL 治疗提供了新的思路和方向，呼吁更新 S#2 亚型 CLL 患者管理的相关建议。