乳酸副干酪乳杆菌来源的细胞外囊泡：自闭症谱系障碍治疗新希望

《Experimental & Molecular Medicine》：Lactobacillus paracasei-derived extracellular vesicles reverse molecular and behavioral deficits in mouse models of autism spectrum disorder

为解决自闭症谱系障碍（ASD）治疗难题，研究人员开展 “Lactobacillus paracasei-derived extracellular vesicles（LpEV）对 ASD 小鼠模型影响” 的研究。结果显示，LpEV 能改善 ASD 小鼠行为缺陷，逆转相关基因表达。这为 ASD 治疗提供了新方向。

　　自闭症，这个神秘的神经发育障碍，如同一片乌云，笼罩着无数家庭。它以社交沟通困难和重复刻板行为为典型特征，背后的发病机制极为复杂，涉及众多基因和环境因素的相互作用。目前，虽然科学家们已经识别出超过 1200 个与自闭症相关的基因或遗传位点，但有效的治疗方法却如同凤毛麟角，远远不能满足患者的需求。在这样的困境下，探寻新的治疗途径迫在眉睫。

韩国梨花女子大学等机构的研究人员勇敢地向这一难题发起挑战，开展了关于乳酸副干酪乳杆菌来源的细胞外囊泡（Lactobacillus paracasei-derived extracellular vesicles，LpEV）对自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder，ASD）治疗作用的研究。他们发现，LpEV 能够显著改善 ASD 小鼠模型的行为缺陷，并逆转相关基因的异常表达，这一成果为自闭症的治疗带来了新的曙光。该研究成果发表在《Experimental & Molecular Medicine》杂志上。

研究人员为开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：首先，利用基因敲除技术构建了 Drd2^-/-、AC5^-/-、Oxtr^-/-和 Shank3^-/-等多种基因敲除小鼠模型，这些模型模拟了人类自闭症的部分特征；其次，采用 RNA 测序技术分析小鼠大脑关键区域的基因表达变化，以探究 LpEV 治疗的分子机制；此外，还通过行为学测试，如三腔室实验、重复性刻板行为测试等，评估小鼠的行为表现。

研究结果如下：

1. Drd2^-/-小鼠的行为学和分子特征：Drd2^-/-小鼠存在社交行为缺陷和重复刻板行为，如在三腔室实验中，与野生型小鼠相比，Drd2^-/-小鼠与社交目标互动时间显著减少，对陌生小鼠和熟悉小鼠的探索时间无明显差异，且自我梳理行为明显增加。通过对 Drd2 相关功能基因的分析，研究人员发现多个与自闭症相关的基因在 Drd2^-/-小鼠大脑中表达异常。
2. LpEV 的生物分布：研究人员给小鼠口服放射性同位素标记的 LpEV，发现其主要分布在胃肠道，部分还能进入肝脏、心脏、肺、脾脏、肾脏、血液，甚至大脑和骨骼等器官，这表明 LpEV 能够被吸收并在体内广泛分布。
3. LpEV 对 Drd2^-/-小鼠行为的改善作用：给 Drd2^-/-小鼠口服 LpEV 后，其社交行为明显改善，在三腔室实验中与社交目标的互动时间显著增加，对陌生小鼠的偏好也恢复正常，同时自我梳理行为减少。而常用药物利培酮虽然也能改善部分行为，但存在抑制运动等副作用。
4. LpEV 对 Drd2^-/-小鼠基因表达的影响：RNA 测序分析显示，LpEV 处理后，Drd2^-/-小鼠大脑中多个基因的表达发生逆转，这些基因涉及细胞分化、DNA 复制、突触信号传递等多个生物学过程。同时，研究人员还发现 LpEV 调节的基因与 SFARI 数据库中的自闭症相关基因有显著重叠。
5. LpEV 对其他基因敲除小鼠的作用：在 Oxtr^+/?小鼠、Adcy5^-/-小鼠和 Shank3^-/-小鼠模型中，LpEV 同样能改善其自闭症样行为，如提高社交能力、减少重复刻板行为等，并且对这些小鼠大脑中相关基因的表达也有调节作用。

研究结论和讨论部分指出，LpEV 在多种自闭症相关基因敲除小鼠模型中均能有效缓解核心症状，这表明其具有治疗自闭症的潜力，且可能通过调节多个基因和信号通路发挥作用。研究还发现，LpEV 响应基因与自闭症相关基因存在重叠，这进一步支持了 LpEV 靶向自闭症相关通路的可能性。此外，研究人员推测 LpEV 可能通过肠道 - 脑轴发挥作用，但具体机制仍有待进一步研究。同时，研究也存在一定的局限性，如未明确 LpEV 中发挥作用的具体生物活性成分，以及其长期治疗效果等问题。不过，总体而言，这项研究为自闭症的治疗开辟了新的方向，有望推动自闭症治疗领域的进一步发展。