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为解决股骨头坏死（ONFH）治疗中机制不明及缺乏有效干预手段的问题，研究人员开展了基于 M2 巨噬细胞来源外泌体（M2-Exos）治疗 ONFH 的研究。结果发现 M2-Exos 可调节中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成和内皮表型转换来改善 ONFH，为临床应用提供了新理论依据。
在骨科疾病的领域中，股骨头坏死（Osteonecrosis of the femoral head，ONFH）是一种令人困扰的顽疾。它不仅让患者承受着疼痛的折磨，还严重影响其生活质量，病情发展到后期甚至会导致髋关节功能丧失。目前，虽然针对 ONFH 的研究在不断推进，但仍有诸多关键问题尚未得到解答。比如，其精确的发病机制在单细胞层面上还未完全明晰，而且现有的治疗手段也存在各种局限性。在此背景下，为了深入探索 ONFH 的发病机制并寻找更有效的治疗方法，西安交通大学第二附属医院和浙江大学医学院附属第一医院的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Bone Research》杂志上。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是单细胞测序和高通量 RNA 测序技术，对采集的临床样本进行分析；其次构建了多种 ONFH 动物模型，包括创伤诱导和类固醇诱导的大鼠模型等；还制备了 M2-Exos，并通过一系列实验对其功能进行验证，如 Western blot 检测蛋白表达、免疫荧光染色观察细胞变化等。
下面来看具体的研究结果：
- 单细胞转录组分析：研究人员对 ONFH 软骨下骨组织进行单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析，发现中性粒细胞在细胞通讯中似乎起着重要作用。不同疾病组中，中性粒细胞与内皮细胞、成纤维细胞之间的配体 - 受体相互作用存在差异，在 ONFH 组中，转化生长因子 β（TGF-β）相关的相互作用对中性粒细胞和成纤维细胞的串扰很重要，而血管生成相关的相互作用则受到限制。
- ONFH 大鼠股骨头中 NETs 形成的激活：构建创伤诱导和类固醇诱导的 ONFH 大鼠模型后，通过苏木精 - 伊红（H&E）染色、Micro-CT 分析和免疫荧光染色等方法，发现 ONFH 大鼠股骨头存在骨坏死迹象，且中性粒细胞 NETs 形成增加。
- M2-Exos 在体外增强人脐静脉内皮细胞（HUVECs）血管生成：经实验验证获得 M2-Exos 后，研究发现其能减少 NETs 形成和内皮表型转换，从而增强 HUVECs 的血管生成能力。在体外实验中，M2-Exos 可降低经佛波酯（PMA）处理后增加的 NET 形成，还能改善经 NETs 处理导致的 HUVECs 血管生成功能障碍。
- M2-Exos 在体内改善 ONFH：在体内实验中，给类固醇诱导的 ONFH 小鼠模型注射标记的 M2-Exos，发现其具有良好的靶向能力，能在股骨头部位富集。对 ONFH 小鼠进行 M2-Exos 干预后，发现它可以修复骨小梁和骨髓结构，降低空骨陷窝率，减少 NETs 形成。
- M2-Exos 中 miR-93-5p 的调节作用：研究人员通过分析确定了 M2-Exos 中与 ONFH 高度相关的 miR-93-5p。构建 miR-93-5p 过表达模型后发现，它能调节 PTEN/Akt 轴，减少 NETs 与 HUVECs 的相互作用和内皮表型转换激活，从而改善 HUVECs 的血管生成功能。在体内实验中，AAV-miR-93-5p 处理的 ONFH 大鼠，股骨头的骨坏死和 NETs 水平明显降低。
研究结论表明，M2-Exos 可通过调节 NETs 形成和内皮表型转换来有效改善 ONFH，其中 miR-93-5p 起到关键作用。这一研究为 ONFH 的治疗提供了新的理论依据和潜在的治疗靶点，有望推动 ONFH 临床治疗的发展。在讨论部分，研究人员指出目前针对 ONFH 的研究存在不足，而他们的研究揭示了 M2-Exos 及 miR-93-5p 在 ONFH 治疗中的重要作用，为后续研究和临床应用奠定了基础。该研究成果意义重大，为股骨头坏死的治疗开辟了新的方向，未来或许能为众多患者带来新的希望。
