Nivolumab 用于法国高危复发肌层浸润性尿路上皮癌辅助治疗的成本效益：开拓精准医疗经济价值新视野

《World Journal of Urology》：Cost-effectiveness of nivolumab compared with surveillance for adjuvant treatment of muscle-invasive urothelial carcinoma at high risk of recurrence in France

为评估 nivolumab 用于法国成人高危复发肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC-HR）且肿瘤细胞 PD-L1≥1%患者根治术后辅助治疗的成本效益，研究人员构建四状态半 Markov 模型对比其与监测策略，结果显示 nivolumab 更具成本效益，为医疗决策提供依据。

　　在癌症治疗的漫漫征途中，免疫检查点抑制剂的出现无疑是一座熠熠生辉的里程碑。2015 年，nivolumab 获批用于晚期黑色素瘤治疗，自此开启了癌症治疗的新篇章，随后它在多种癌症治疗中展现出延长患者生存期的强大功效。2022 年 4 月，nivolumab 在欧盟获批，可作为单药用于成人高危复发肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC-HR）且肿瘤细胞程序性死亡配体 1（PD-L1^≥1%）患者根治术后的辅助治疗，这一批准是基于 III 期随机安慰剂对照 CheckMate 274 试验的成果。

然而，创新药物往往伴随着高昂的成本。对于医疗资源的分配者来说，如何高效地使用资金，决定哪些医疗干预措施值得报销，成为了一个至关重要的问题。尽管 nivolumab 自 2022 年起在法国已被纳入报销范围，但截至目前，除了法国卫生技术评估机构的技术评估外，尚无同行评审的文献对其用于 MIUC-HR 辅助治疗的成本效益进行研究。在这样的背景下，开展相关研究显得尤为迫切，它不仅关系到医疗资源的合理利用，更直接影响着患者的治疗选择和生存质量。

为了填补这一空白，来自法国及其他国家的研究人员，包括 Sylvie Negrier、Julia Bonastre 等，共同开展了一项研究。他们以法国支付方的视角，深入评估 nivolumab 在其获批适应症内的成本效益。该研究成果发表在《World Journal of Urology》上，为临床决策和医疗资源分配提供了重要的参考依据。

在研究方法上，研究人员主要采用了以下关键技术：构建四状态（无病、局部区域复发、远处复发、死亡）半 Markov 模型，用于模拟患者的健康结局和成本；以 CheckMate 274 试验数据为基础，获取临床和效用相关数据；成本数据则来源于法国的相关资料，如法国国家成本研究；此外，还通过确定性和概率敏感性分析以及情景分析，来检验研究结果的稳健性，并将模型中的无病生存期（DFS）数据与欧洲最大的膀胱癌前瞻性队列 COBLAnCE 队列中的数据进行对比，进行外部验证。

下面来看具体的研究结果：

1. 生存和生命年：经过 15 年的观察，仅接受监测的患者中，22.7% 保持无病状态，24.5% 仍然存活；而接受 nivolumab 治疗的患者，这两个比例分别为 39.5% 和 40.8%。总生命年方面，监测组为 5.3 年，nivolumab 组为 7.4 年。这表明 nivolumab 治疗能显著提高患者的无病生存率和总生存率，延长患者的生命年。
2. 质量调整生命年：监测组的总质量调整生命年（QALYs）为 3.3，nivolumab 组为 4.7。大部分 QALYs 在无病状态下积累。这意味着 nivolumab 治疗不仅能延长患者生命，还能提高患者的生活质量，使患者在更长时间内保持较好的健康状态。
3. 成本：监测策略的估计总成本为 93,031 欧元，nivolumab 治疗策略为 129,150 欧元。主要成本构成包括 nivolumab 的获取成本以及复发后的治疗成本。虽然 nivolumab 治疗成本更高，但需要综合考虑其带来的生存和生活质量的改善。
4. 成本效益：nivolumab 相对于监测的增量成本效益比（ICER）为 17,228 欧元 / 生命年获得，增量成本效用比（ICUR）为 25,806 欧元 / QALY。这一数据表明，在成本效益方面，nivolumab 治疗具有一定优势。
5. 敏感性分析：单因素敏感性分析显示，对 ICER 影响最大的变量是 nivolumab 与监测在无病状态下的相对疗效。概率敏感性分析得出，15 年内 nivolumab 相对于监测的 ICUR 为 24,551 欧元 / QALY，差异为 - 4.9%，且在支付意愿阈值为 50,000 欧元 / QALY 时，nivolumab 成为最具成本效益策略的概率为 93%。这进一步验证了研究结果的稳定性和可靠性。
6. 情景分析：在所有进展为远处复发的合格患者接受 avelumab 维持治疗的情景下，ICUR 降至 22,172 欧元 / QALY（- 14.1%）；在将局部区域复发患者视为远处复发患者进行治疗的情景下，ICUR 降至 24,743 欧元 / QALY（- 4.1%）。这些情景分析结果为不同临床情况下的治疗决策提供了更多参考。
7. 外部验证：CheckMate 274 试验安慰剂组 DFS 的置信区间涵盖了 COBLAnCE 队列中 DFS 的生存曲线，这说明模型中 DFS 的外推数据具有一定的合理性和可靠性。

研究结论和讨论部分指出，该研究证实了 nivolumab 在 MIUC-HR 且 PD-L1^≥1%患者辅助治疗中的成本效益。在法国，虽然没有固定的支付意愿阈值来确定成本效益，但根据文献提出的参考值，nivolumab 的 ICUR 在可接受范围内。不过，由于 MIUC 主要在根治术后的前五年复发，且五年后无特定疾病相关死亡率，本研究的 15 年时间跨度可能较短，或许需要更长时间的评估。同时，免疫治疗领域不断发展，新的治疗方案不断涌现，如 enfortumab vedotin + pembrolizumab 和 avelumab 等，这可能会改变晚期 MIUC 的长期生存情况，也会对未来的临床实践产生影响，因此需要适时更新成本效益模型。

总的来说，这项研究为 nivolumab 在 MIUC-HR 辅助治疗中的应用提供了重要的经济评估依据，尽管存在一定的局限性，但在当前的医疗环境下，其研究结果对于指导临床决策、合理分配医疗资源具有重要意义，为后续的研究和实践奠定了坚实的基础。