探秘大脑形态的遗传密码：全基因组关联研究揭示皮质厚度与 T1加权 MRI 灰白质对比度的遗传奥秘

《Neuroinformatics》：Genetic Insights into Brain Morphology: a Genome-Wide Association Study of Cortical Thickness and T1-Weighted MRI Gray Matter-White Matter Intensity Contrast

为探究大脑结构及神经退行性变中相关遗传因素，研究人员对 43,002 名英国生物银行参与者开展皮质厚度（CT）和灰白质对比度（GWC）的全基因组关联研究（GWAS）。发现 251 个 SNP 与 CT 或 GWC 相关，明确了相关基因和通路，为脑疾病基因疗法开发提供依据。

　　大脑，这个人体最神秘的 “司令部”，一直是科学家们渴望深入探索的领域。其复杂的形态不仅受到多种因素影响，还与众多疾病的发生发展紧密相连。在大脑研究中，通过 T₁加权磁共振成像（MRI）获取的皮质厚度（CT）和灰白质对比度（GWC），能有效反映大脑形态特征，并且与年龄相关疾病存在关联。然而，此前虽然对 CT 的遗传机制有了一定研究，但 GWC 的遗传基础却鲜为人知。为了填补这一知识空白，深入了解大脑结构和神经退行性变过程中的遗传因素，来自美国南加州大学等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Neuroinformatics》上。

研究人员利用英国生物银行（UKBB）中 43,030 名认知正常个体（22,679 名女性）的数据，这些个体年龄在 45 - 83 岁之间。研究主要运用了以下关键技术方法：首先，使用标准 Siemens Skyra 3.0T 扫描仪采集 T₁加权 MRI 数据，并利用 FreeSurfer 7.3.2 版本软件进行预处理；其次，对 784,036 个单核苷酸多态性（SNP）进行检测分析，经过一系列质量控制筛选后，最终对 662,971 个 SNP 进行研究；最后，运用线性回归评估 SNP 与 CT、GWC 之间的关系，并采用均匀流形近似和投影（UMAP）等方法进行降维分析。

研究结果如下：

1. 遗传决定因素：研究发现 169 个 SNP 与 CT 在至少 1% 的皮质位置存在显著全基因组关联，124 个 SNP 与 GWC 在至少 1% 的皮质位置显著相关。曼哈顿图展示了各 SNP 与 CT、GWC 关联的统计显著性。
2. 与 CT 和 GWC 强相关的遗传变异：在与 CT 关联最强的 10 个 SNP 中，多个 SNP 映射到 THSB1 和 LINC02915 基因等；在与 GWC 关联最强的 10 个 SNP 中，部分 SNP 映射到 THSB1 和 LINC02915 基因以及 GPATCH1 等基因。这些 SNP 在不同脑区与 CT 或 GWC 呈现不同的相关性。
3. 与 CT 和 GWC 关联的基因：排名靠前的与 CT 相关的基因有 CFDP1、NSF 等，与 GWC 相关的基因有 HLA - DQA1、CCDC91 等。这些基因在不同脑区与相应表型呈现不同的平均关联模式。
4. 在最多皮质位置与 CT 和 GWC 关联的遗传变异：rs13107325（位于 SLC39A8 基因）在与 CT 关联的 10 个最广泛影响 SNP 中，与最多的皮质位置显著相关；rs864736（位于 KCNK2 基因）在与 GWC 关联的 10 个最广泛影响 SNP 中，与最多的皮质位置显著相关。
5. 连锁不平衡：研究分析了最高排名和最广泛影响的 SNP 之间的连锁不平衡（LD），发现不同染色体上的 SNP 之间 LD 程度不同，同一染色体上部分 SNP 存在较高的 LD。
6. 降维分析：通过 UMAP 对与 CT 和 GWC 相关的 SNP 进行降维分析，分别将其聚为 4 组。CT 相关的 SNP 聚类体现出神经信号传导、离子运输和细胞迁移等功能主题；GWC 相关的 SNP 聚类体现出神经细胞发育、细胞内稳态、组织修复和离子运输等功能主题。
7. 核型分析：核型图展示了与 CT 和 GWC 关联的 SNP 在染色体上的位置，以及相关基因的分布情况。与 CT 关联的 SNP 分布在 22 条染色体上，与 GWC 关联的 SNP 分布在除 21 号染色体外的其他染色体上。

研究结论和讨论部分指出，该研究是首次针对人类皮质 T₁ - MRI GWC 遗传决定因素的 GWAS 研究，并运用 UMAP 聚类分析。研究发现的与 CT 和 GWC 相关的变异位于参与神经炎症、神经信号传导和发育等过程的基因中。例如，THSB1 基因通过调节神经炎症影响 CT 和 GWC；SLC39A8 基因通过离子运输影响大脑组织的变化，进而影响 CT 和 GWC。这些发现为理解大脑形态的遗传基础提供了新视角，有助于未来开发针对神经退行性疾病的基因疗法和治疗方法。然而，研究也存在一定局限性，如样本主要为欧洲中年和老年人，限制了研究结果的普遍性；研究数据来自多个成像中心，虽采取多种措施减少差异，但仍可能存在影响；UMAP 方法存在随机初始化和随机优化的问题，不过多次运行结果具有一致性。总体而言，该研究为大脑相关疾病的研究和治疗开辟了新方向，具有重要的科学价值和临床意义。