GAP-43：预测阿尔茨海默病脑淀粉样变的潜在生物标志物

《BMC Neurology》：Growth associated protein 43 (GAP-43) predicts brain amyloidosis in Alzheimer’s dementia continuum: an [18 F] AV-45 study

为解决阿尔茨海默病（AD）早期诊断标志物难题，研究人员开展了 GAP-43 作为 AD 生物标志物的研究。结果显示，AD 患者脑脊液（CSF）中 GAP-43 水平显著升高，且与 tau 病理相关，在 MCI 阶段可预测脑淀粉样变。这有助于 AD 早期诊断和病情监测。

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）作为最常见的痴呆类型，正逐渐成为全球健康的重大威胁。据统计，全球约有 4680 万人受其影响，预计到 2030 年这一数字将攀升至 7470 万，2050 年更是会达到 13150 万，每年新增病例约 990 万。AD 的发病机制十分复杂，尽管目前已知其与细胞外淀粉样蛋白 β（amyloid-beta，Aβ）斑块的积累以及细胞内由过度磷酸化 tau 蛋白构成的神经原纤维缠结（NFTs）密切相关，但具体发病过程仍未完全明晰。

早期诊断对于 AD 的治疗至关重要，因为在轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）阶段进行疾病修饰治疗最为有效。然而，AD 的复杂性以及其与其他痴呆形式在早期临床特征上的重叠，使得寻找可靠的早期诊断标志物成为当务之急。Aβ 作为一种由 36 - 43 个氨基酸组成的肽，其在血浆中的水平和大脑中的 β - 淀粉样变与 AD 病理相关，可作为预测生物标志物。但 Aβ 水平在疾病不同阶段变化复杂，例如在 AD 临床前期，脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中 Aβ₄₂水平会降低。

近年来，越来越多的证据表明，生长相关蛋白 43（Growth Associated Protein 43，GAP-43）在 AD 患者大脑中的水平相较于健康个体显著升高，且该蛋白在 AD 病理影响区域，如海马体、杏仁核和大脑皮层中均有升高现象。GAP-43 参与突触可塑性和轴突生长，其表达改变暗示着突触功能障碍和神经退行性变，因此被认为是 AD 潜在的生物标志物。鉴于 AD 病理在临床症状出现前数年就已开始，检测疾病早期 GAP-43 水平的变化，使其有望成为 AD 早期诊断的生物标志物。

为了深入探究 GAP-43 与 Aβ 病理之间的关系，来自多个研究机构的研究人员展开了此项研究。他们从阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）数据库中提取数据，该数据库包含了 AD、MCI 患者以及健康对照者的临床、神经影像学、基因组学和生物标志物等多方面的数据。研究人员从 1639 名参与者中筛选出 226 名符合条件的个体，将其分为认知正常（cognitively normal，CN，n = 77）、轻度认知障碍（MCI，n = 111）和 AD（n = 38）三组。

研究人员采用了多种技术方法。首先，通过腰椎穿刺收集 CSF 样本，按照 ADNI 程序手册操作，样本收集后迅速处理并储存于 - 80°C。使用全自动 Cobas e 601 平台，采用电化学发光免疫分析（ECLIA）检测 CSF 中的 Aβ、总 tau（T-tau）、磷酸化 tau（P-tau）和 GAP-43 水平。对于正电子发射断层扫描（Positron emission tomography，PET），以 [¹⁸F] AV45 为示踪剂评估大脑中 Aβ 的负荷，扫描数据经过一系列标准化处理后计算全脑归一化标准摄取值比（SUVR）。统计分析则使用 SPSS 26 软件，根据数据分布情况选择合适的检验方法，并通过 Spearman 相关性分析和多元线性回归分析等方法探究各指标间的关系。

研究结果如下：

• 人口统计学特征：三组参与者在年龄和性别分布上无显著差异。MCI 组受教育年限显著低于 CN 组，MMSE 评分在 MCI 组显著低于 CN 组，在 AD 组进一步下降；ADAS-Cog 13 和 CDR-SB 评分则在 MCI 和 AD 组逐渐升高。AD 组的 T-tau 和 P-tau 水平显著高于 CN 和 MCI 组，而 Aβ₄₂水平显著低于这两组。
• CSF GAP-43 水平和 [¹⁸F] AV45 的比较：AD 组 CSF GAP-43 水平显著高于 CN 和 MCI 组，CN 和 MCI 组之间无显著差异；同样，AD 组的 [¹⁸F] AV45 测量的皮质淀粉样蛋白负荷显著高于 CN 和 MCI 组，CN 和 MCI 组之间无显著差异。
• GAP-43 与认知、成像和生物标志物测量的相关性：在 CN 组，GAP-43 与 T-tau 和 P-tau 呈强正相关；MCI 组中，GAP-43 除了与 T-tau、P-tau 强相关外，还与 [¹⁸F] AV45 呈中度正相关；AD 组中，GAP-43 与 T-tau、P-tau 仍显著相关，但与 [¹⁸F] AV45 的相关性未达统计学意义。此外，所有组中 GAP-43 与 Aβ₄₂、MMSE、ADAS-Cog 13 或 CDR-SB 均无显著关联。
• [¹⁸F] AV45 与认知、GAP-43 和生物标志物测量的相关性：在 CN 和 MCI 组，[¹⁸F] AV45 与 CSF Aβ₄₂呈显著负相关，与 T-tau、P-tau 呈正相关；在 AD 组，[¹⁸F] AV45 与 Aβ₄₂负相关，与 P-tau 正相关。
• [¹⁸F] AV-45 全脑归一化 SUVR 的线性回归分析和 GAP-43 的预测作用：在 CN 和 MCI 组，GAP-43 是 [¹⁸F] AV45 的显著预测指标；在 AD 组，GAP-43 虽与 [¹⁸F] AV-45 呈正相关，但该模型未达统计学意义。
• CSF 生物标志物区分认知组的诊断准确性：在 CN 与 MCI、CN 与 AD、MCI 与 AD 的比较中，GAP-43 表现出中等的诊断能力，T-tau 和 P-tau 的诊断准确性更强，而 Aβ₄₂诊断价值较低。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 GAP-43 与 AD 脑淀粉样变之间的关联，为其作为 AD 潜在生物标志物提供了证据，尤其是在 MCI 阶段预测大脑淀粉样变病理模式方面具有重要意义。GAP-43 与 tau 水平的正相关支持了 AD 的发病机制模型，即突触变化在 tau 病理传播中起关键作用。尽管 GAP-43 与 Aβ 无显著相关性，但与 [¹⁸F] AV45 的相关性表明其与突触功能障碍和 Aβ 病理存在潜在联系。然而，该研究也存在一定局限性，如样本量相对较小，未来研究需纳入更多样本，并结合其他成像技术和生物标志物进行综合分析。总体而言，该研究为 AD 的早期诊断和病情监测提供了新的视角，为进一步研究 GAP-43 在 AD 中的作用奠定了基础，相关成果发表在《BMC Neurology》上。