CDH1 基因变异与异常表达：结直肠癌转移风险的关键新发现

《BMC Gastroenterology》：CDH1 genetic variants and its aberrant expression are the risk factors for colorectal cancer metastasis

为探究 CDH1 基因多态性、转录及 E-cadherin 蛋白表达对结直肠癌（CRC）的影响，广州中医药大学研究人员开展相关研究。结果显示 CDH1-160 的 A 等位基因可能是保护基因，相关变化可促进肠癌发生和转移。该研究为 CRC 防治提供新方向。

　　在癌症的众多类型中，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是 “狠角色” 一般的存在。它在全球范围内，发病率约为 10.0%，死亡率达 9.4%，是第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大主因 。早期诊断困难和肿瘤转移，像两座大山，严重阻碍着结直肠癌患者的生存希望。

结直肠癌的发病原因很复杂，性别、环境、遗传等因素都有 “掺和” 其中。尤其是低外显率的遗传多态性，在结直肠癌的易感性上起着重要作用，而单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）更是当前研究的热点。E-cadherin 是一种由 CDH1 基因编码的跨膜糖蛋白，在维持上皮细胞间的黏附、保证正常组织形态方面有着关键作用。很多研究发现，E-cadherin 缺失与肿瘤的进展和转移紧密相关。CDH1 基因启动子区域的一些 SNPs 会影响其转录调控，进而与癌症的发生、发展有关。其中，CDH1-160 C>A（rs16260）和 CDH1-347 G>GA（rs5030625）这两个位点备受关注。不过，CDH1-160 C>A 多态性与结直肠癌易感性之间的关系，研究还比较少，结论也不一致。

为了深入了解这一复杂的关系，广州中医药大学的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一系列研究，旨在搞清楚 CDH1-160 SNP 与结直肠癌之间的联系，以及它对 mRNA 转录水平和 E-cadherin 蛋白表达的影响，期望能揭示肠道黏膜癌变和转移的分子机制，找到早期诊断结直肠癌的生物标志物。该研究成果发表在《BMC Gastroenterology》杂志上，为结直肠癌的研究和防治带来了新的曙光。

研究人员从 2016 年 8 月 1 日至 2020 年 5 月 1 日，在广州中医药大学第一附属医院胃肠外科招募了 99 例结直肠癌患者。从患者的癌灶、癌旁组织和远端正常组织采集样本，这为后续的研究提供了宝贵的 “素材”。

研究采用了多种关键技术方法。通过苏木精 - 伊红染色（Hematoxylin-eosin staining）来观察结直肠黏膜的组织病理学变化，以此对样本进行分类。用直接测序法检测 CDH1 基因型，定量实时聚合酶链反应（Quantitative Real-Time PCR，Q-PCR）测定 CDH1 mRNA 表达水平，免疫组化（Immunochemistry）的 ElivisionTM plus 方法检测 E-cadherin 的表达情况。利用这些技术，研究人员从不同角度 “剖析” 样本，获取关键信息。

下面来看看具体的研究结果：

1. 研究人群特征：99 例患者中，男性 57 例（57.6%），女性 42 例（42.4%），平均年龄 62.14±12.92 岁 。肿瘤主要位于左侧结肠（68.7%），腺癌居多（84.8%），大多为中分化（80.8%） ，多数患者处于 II 期（44.4%）和 III 期（38.4%）。这些数据为后续研究提供了患者群体的基本情况。
2. CDH1 基因多态性与结直肠癌的关系：基因多态性分析发现，CDH1-160 基因多态性与肿瘤位置和临床 TNM 分期有关 。携带 A/A 基因型的患者患右侧结直肠癌的可能性更高；C/C 基因型患者更易处于晚期 TNM 分期。回归分析显示，C/A 或 A/A 基因型患者进展到 III、IV 期和发生淋巴结转移的风险更低 ，A 等位基因也与较低的进展和转移风险相关 。此外，携带 C/A 或 A/A 基因型的患者更易患黏液腺癌或惰性细胞癌。这表明 CDH1-160 C>A 多态性可能是结直肠癌的保护因素。
3. CDH1 mRNA 表达与结直肠癌的关系：与远端正常组织相比，癌组织中 CDH1 mRNA 水平显著降低 。炎症组（INF）的 CDH1 mRNA 表达高于结直肠癌组，无发育异常的肠黏膜组织表达高于严重发育异常组织 。而且，CDH1 mRNA 表达与肠黏膜恶性程度和发育异常程度呈负相关，离癌灶越近，表达越低 。这说明 CDH1 mRNA 表达可能是评估肿瘤进展的分子标志物。
4. E-cadherin 表达与结直肠癌的关系：在结直肠癌组，上皮和隐窝细胞的细胞膜上 E-cadherin 明显缺失 ，癌组织中细胞质 E-cadherin 表达比例更高 。半定量评估显示，结直肠癌组 E-cadherin 表达低于正常对照组（NOR）、炎症组（INF）和发育异常组（DYS） 。E-cadherin 表达与肠黏膜恶性程度和发育异常程度呈负相关。由此推测，细胞膜 E-cadherin 的缺失可能是促进癌细胞转移的关键因素。
5. CDH1 SNP 对转录和翻译的影响：C/A 基因型患者癌组织中 CDH1 mRNA 表达高于 A/A 基因型患者，但 CDH1-160 基因型改变与 mRNA 转录水平无线性关系 。C/A 或 A/A 基因型患者肠癌组织中上皮 E-cadherin 蛋白异位表达，但该位点多态性对 E-cadherin 整体表达无显著影响 。这表明 CDH1 C>A 多态性可能通过影响转录活性调节 E-cadherin 表达，进而影响结直肠癌发展。
6. 统计功效分析：事后功效分析显示，多数研究结果（92%，23/25）具有足够的统计功效，能检测出有临床意义的效应 。这为研究结果的可靠性提供了有力支持。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：CDH1-160 的 A 等位基因可能是抵抗结直肠癌的保护基因，C>A 多态性可能调节其转录活性和 E-cadherin 表达 。CDH1 mRNA 转录水平降低和细胞膜 E-cadherin 缺失，可能促进肠黏膜癌变和癌细胞转移 。细胞膜 E-cadherin 蛋白表达缺失，或许可以作为肠道黏膜恶性病变的早期预警信号。

不过，该研究也存在一些不足。研究对象仅为结直肠癌患者，没有健康对照，可能存在选择偏倚；而且这是单中心试验，样本量较小，部分结果的解释需要谨慎。但这并不影响该研究的重要意义。它为结直肠癌的研究开辟了新的方向，让人们对结直肠癌的发病机制有了更深入的认识，为未来开发更有效的诊断方法和治疗策略提供了重要依据，有望为结直肠癌患者带来新的希望。