CPH:SA IL-1α 微粒联合放疗：头颈部鳞状细胞癌治疗的新希望

《BMC Cancer》：Radiotherapy is enhanced by CPH:SA IL-1α microparticles in a murine HNSCC tumor model

为解决头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）放疗联合免疫治疗效果不佳的问题，研究人员开展了 CPH:SA IL-1α 微粒（IL-1αMPs）作为放疗佐剂的研究。结果显示该联合治疗可增强抗肿瘤免疫反应，延缓肿瘤生长，这为 HNSCC 治疗提供了新策略。

　　在医学的抗癌战场上，头颈部鳞状细胞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma，HNSCC）是一种常见且棘手的敌人。据全球癌症统计数据显示，它是全球第七大常见癌症 ，每年有大量新发病例和死亡病例，许多患者确诊时已处于局部晚期。目前，放疗（Radiotherapy，RT）联合全身治疗是主要的非手术治疗手段，但效果并不理想，不仅存在二次肿瘤风险，而且近半数患者会出现局部复发，对于复发和 / 或转移性 HNSCC 患者更是缺乏有效的治疗方案。

放疗虽能通过诱导肿瘤细胞 DNA 损伤来杀死癌细胞，还能触发免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death，ICD），引发潜在的抗肿瘤免疫反应，但在与免疫检查点抑制剂联合治疗 HNSCC 时，却未能改善患者的生存结局。这主要是因为放疗会破坏肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes，TILs）和肿瘤引流淋巴结（Tumor-Draining Lymph Nodes，TDLNs）中的 TILs，而且肿瘤中预先存在的树突状细胞（Dendritic Cell，DC）活性不足也会阻碍抗肿瘤免疫反应的触发。

白细胞介素 - 1α（Interleukin-1α，IL-1α）作为一种促炎细胞因子，能激活免疫效应细胞，触发抗肿瘤免疫反应。然而，由于其全身给药会产生剂量限制性毒性，如细胞因子风暴和低血压等，限制了它在临床上作为癌症治疗药物的应用。基于此，来自美国爱荷华大学等机构的研究人员开展了一项研究，旨在探究将 IL-1α 封装在 CPH:SA（1,6 - 双 -（对羧基苯氧基）- 己烷：癸二酸（20:80））共聚物微粒（IL-1αMPs）中作为放疗佐剂的效果，相关研究成果发表在《BMC Cancer》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，进行了体外共培养和免疫细胞激活实验，将人外周血单核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells，PBMCs）与经放疗的癌细胞共培养，以观察免疫细胞的激活情况；还通过 ELISA 和克隆形成实验，检测放疗后细胞培养上清中细胞因子的水平以及细胞的克隆形成能力。在动物实验方面，构建了双侧 HNSCC 肿瘤同基因小鼠模型，对小鼠进行放疗和 IL-1αMPs 处理，通过定期测量肿瘤大小评估肿瘤生长情况，并利用流式细胞术分析肿瘤和淋巴结中免疫细胞的浸润情况。

研究结果如下：

1. 放疗触发 IL-1 信号通路：研究人员用不同剂量的放疗处理 3 种人 HNSCC 细胞系，发现放疗可诱导细胞释放 IL-1α，且 IL-6（IL-1R1 信号通路的下游机制指标）水平也随之升高。进一步研究表明，放疗诱导的 IL-6 产生依赖于 IL-1R1 信号，且 IL-1α 在激活 IL-1R1 中起主要作用。
2. IL-1α 在体外激活免疫效应细胞：将 PBMCs 与经放疗的 Cal-27 细胞共培养并加入重组人 IL-1α（rIL-1α），结果显示，单独放疗不能增强免疫细胞的激活，而 rIL-1α 与放疗联合可显著增加 NK 细胞的激活，rIL-1α 单独作用时可激活 CD4⁺ T 细胞、CD8⁺ T 细胞和浆细胞样树突状细胞（Plasmacytoid Dendritic Cell，pDC），但与放疗联合时，未观察到 T 细胞和 DC 激活的增强。
3. IL-1αMPs 联合放疗诱导抗肿瘤反应：在小鼠体内实验中，IL-1αMPs 与放疗联合显著减缓了照射和未照射肿瘤的生长，延长了小鼠的生存期，而单独使用 IL-1αMPs 对肿瘤生长无显著影响，单独放疗仅能抑制照射肿瘤的生长。这表明 IL-1αMPs 与放疗联合可能诱导了全身抗肿瘤免疫。
4. 放疗与淋巴细胞减少有关：放疗后第 3 天，所有接受放疗的小鼠 TDLNs 中的免疫细胞显著减少，但到第 11 天，免疫细胞数量恢复到对照水平。IL-1αMPs 在放疗后第 3 天可增加 TDLNs 中的免疫细胞数量，但放疗导致的淋巴细胞减少严重削弱了 IL-1αMPs 对免疫细胞增殖的影响，不过这种影响在一段时间后可恢复。
5. 放疗联合 IL-1αMPs 诱导免疫细胞募集的变化：分析发现，放疗联合 IL-1αMPs 治疗的小鼠，其照射和未照射肿瘤中抗原（HPV-E7）特异性 CD8⁺ T 细胞显著增加。CD8⁺ T 细胞耗竭实验表明，CD8⁺ T 细胞在放疗联合 IL-1αMPs 对未照射肿瘤的抗肿瘤效应中起关键作用。

综上所述，该研究表明，将 CPH:SA IL-1αMPs 添加到放疗方案中，可能是一种有前景的免疫治疗策略，能够增强抗肿瘤免疫反应，同时针对局部和全身疾病。这一策略或许可以预防高风险局部晚期 HNSCC 患者手术后因未检测到的癌细胞导致的肿瘤复发，为 HNSCC 的治疗提供了新的方向和希望。不过，研究也指出，放疗与免疫治疗联合时还存在一些问题，如放疗剂量、分割方案、淋巴结照射等对免疫反应的影响，仍需进一步研究来优化治疗方案 。