综述：偏头痛是伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）的常见表现吗？支持性论据

《The Journal of Headache and Pain》：Is migraine a common manifestation of CADASIL? Arguments Pros

这篇综述聚焦于偏头痛与伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）的关联。通过分析临床和实验数据，发现 CADASIL 患者中偏头痛伴先兆（MA）患病率显著升高，且有独特临床特征，有力支持二者存在因果关系，为相关研究提供新视角。

　　

偏头痛与 CADASIL 关联研究背景

偏头痛伴先兆（Migraine with aura，MA）是一种特殊类型的偏头痛，其发作前或发作时会出现短暂的局灶性神经症状。国际头痛分类委员会（International Classification of Headache Disorders，ICHD）为 MA 制定了详细的诊断标准，要求至少有两次发作，伴有特定的先兆症状，如视觉、感觉、言语 / 语言、运动、脑干或视网膜症状等，同时需具备六项特征中的至少三项 ，包括症状逐渐出现、症状相继发生、持续时间、单侧性、阳性症状以及与头痛相关联。MA 的这些症状反映了大脑皮质功能的短暂改变，这种改变在多种情况下都有被观察到。

伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy，CADASIL）是一种罕见但在全球范围内被认为是最常见的遗传性脑小血管病（cerebral small vessel disease，cSVD） 。它由 NOTCH3 基因的半胱氨酸突变引起，这种突变会导致 NOTCH3 蛋白的细胞外结构域（extracellular domains，ECD）在脑小动脉和毛细血管壁中逐渐积累。随着年龄增长，这种积累会导致脑微血管的早期功能障碍，随后出现结构和严重的功能改变，在疾病晚期，小动脉壁还会出现平滑肌细胞的节段性缺失。

自 20 世纪 90 年代 CADASIL 被发现以来，甚至在 NOTCH3 基因被识别之前，MA 与 CADASIL 之间的潜在关系就引起了关注。随着基因诊断检测的普及，MA 在多个 CADASIL 家系中被迅速发现是该疾病的一个突出表现。此外，MA 与通过磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）检测到的白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）之间的关联性质一直未得到明确解答，而 CADASIL 作为一种遗传性 cSVD 模型，为探究脑微血管特定改变与 MA 之间的复杂相互作用提供了独特的机会，也有助于为 MA 选择更具针对性的治疗方法。

CADASIL 患者中 MA 的高患病率

在普通人群中，偏头痛尤其是 MA 的患病率因地区和研究的不同而存在很大差异。全球范围内，偏头痛的总体患病率约为 11.4%，其中女性患病率为 18%，男性为 6.5%。MA 约占所有偏头痛病例的 20 - 30%，在西方国家，MA 的患病率范围为 2.3% - 3.4%。而在亚洲，偏头痛的总体患病率约为 10.1%，MA 的比例低于欧洲，在 10 - 15% 之间，对应的 MA 患病率为 1.0% - 1.5%，与亚洲慢性偏头痛患者的估计患病率相符。

自 CADASIL 首次被描述以来，MA 在有症状的家族成员中被频繁检测到，最初就被认为是该疾病的一个常见表型特征。在最早报道的 CADASIL 家系中，MA 的患病率在不同家系间有所不同。在一些家系中，超过四分之三的有症状个体患有 MA，甚至被视为该疾病的核心表现。在英国的一个大型患者队列中，300 名有症状患者中 MA 的患病率估计为 67.7%。在法国的一项针对 378 名患者的大规模研究中，54.5% 的患者有偏头痛病史，其中大部分（84%）为 MA，总体患病率为 45%。此外，约 10 - 15% 的 CADASIL 患者仅患有无先兆偏头痛。综合这些研究结果，且随着时间推移不断有更多的验证数据出现，有力地支持了 CADASIL 患者中 MA 的患病率比普通人群高 10 - 20 倍，这种显著差异不太可能是偶然造成的。

MA 在 CADASIL 中的家族一致性及性别差异影响

MA 在 CADASIL 中的高频率并非仅在单个或一组 CADASIL 家系中被报道，而是在不同西方国家的许多不相关家系中都有发现，这排除了地理或环境因素的影响。在一个大型 CADASIL 患者样本中，Guey 等人观察到约 63% 的女性和 46% 的男性患有 MA 发作 。这种性别差异与普通人群中不同，在欧洲普通人群中，女性 MA 的频率几乎是男性的三倍 。此外，CADASIL 患者中 MA 的发病高峰年龄比普通人群延迟了十多年，且女性发病早于男性，这与普通人群中的情况相反。这些结果表明，CADASIL 的存在改变了性别对 MA 发病的影响，也证实了存在与普通人群不同或额外的因素触发 CADASIL 患者的 MA 发作。

CADASIL 中 MA 的非典型特征

在普通人群中，非典型先兆症状很少见，但在 CADASIL 患者中，59.3% 的 MA 患者已经出现非典型先兆 。五分之一的 MA 患者在先兆期间出现运动症状，同样比例的患者出现各种脑干症状，如从意识混乱到昏迷的意识改变。还有五分之一的患者出现急性发作的先兆，6% 的患者出现持续时间长的先兆。CADASIL 患者中无头痛的偏头痛先兆患病率远高于意大利普通人群估计的终生患病率 1.5% 。

此外，在 CADASIL 患者中还观察到复杂形式的 MA 急剧增加。这些复杂症状在普通人群中极为罕见，但在一个大型 CADASIL 队列中，近 10% 的患者有相关报道。这些发作通常先出现常见的先兆表现，随后会出现意识降低（混乱或昏迷）、有时伴有癫痫发作、发热、幻觉和脑膜刺激征等症状，且可持续一到两周。这些在 CADASIL 中观察到的高度特异性临床特征与家族性偏瘫性偏头痛（Familial Hemiplegic Migraine，FHM）非常相似，而 FHM 是由破坏神经元或星形胶质细胞离子通道功能的基因突变引起的 。这些临床特征具有相当的特异性，与散发性缺血性 cSVD 无关。

MA 与实验性皮质扩散抑制的关系

CADASIL 患者先兆症状的发作通常是渐进性的，最初常出现视觉障碍，有时随后会出现感觉障碍，在最严重的情况下，还会出现运动或失语症状。这些特征与经典先兆的表现一致，也符合实验性皮质扩散抑制（cortical spreading depression，CSD）过程中神经元去极化从皮质后部向前部的进展。

虽然 CADASIL 患者中 MA 的患病率大幅增加，但女性 CADASIL 患者中 MA 发病比男性更早，这表明激素对先兆症状的发生仍有一定影响。在实验中，非特异性小鼠模型显示，根据动情周期和激素状态的不同，引发 CSD 的钾离子浓度阈值会发生变化 。在 FHM 小鼠模型中也证实了激素对引发实验性 CSD 阈值的影响 。

年龄对 CADASIL 患者 MA 发作的发生也有重要影响。发病高峰在 20 - 40 岁之间，随着年龄增长，发作频率会大幅下降。实验模型也记录了年龄对 CSD 的这种负面影响 。

CADASIL 患者的先兆症状类型似乎与皮质形态有关。Jouvent 等人发现，在 MA 发作期间出现视觉症状的 CADASIL 患者，其距状沟的不对称指数和宽度与其他初始先兆症状的患者不同，且皮质厚度更小 。这与实验结果相符，即在无脑回大脑中，皮质抑制波可以从刺激区域径向向外传播，而人类等有脑回大脑的皮质曲率会显著改变钾离子的扩散，抑制或促进 CSD 的扩展 。

在一些 MA 发作中观察到的严重脑部表现，以及最严重情况下出现的皮质水肿，都与实验性 CSD 期间的组织学变化相符。这模仿了 FHM 的临床特征，在 FHM 中，血脑屏障的开放已在体内得到证实 。实验中，重复或延长的 CSD 可通过激活脑基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）改变血脑屏障（blood - brain barrier，BBB）的通透性，这种变化可持续数小时，与 CADASIL 中脑炎型 MA 的观察结果一致 。这种短暂的结构变化还可导致血浆蛋白渗漏和脑水肿，在不同实验环境和 CADASIL 临床中都有检测到。

CADASIL 小鼠模型中 CSD 的增强

与 CADASIL 患者中 MA 的高患病率一致，Eikermann - Haerter 等人发现，携带 NOTCH3 基因典型突变（TgNotch3R90C）的小鼠，其 CSD 的电阈值比野生型小鼠低约十倍 。在相同的小鼠中，应用 K?Cl?时，CSD 的易感性增加，产生的 CSD 数量比野生型小鼠多约 40%，且速度更快 。与 CADASIL 患者的临床发现一致，雌性 TgNotch3R90C 小鼠的 CSD 阈值也倾向于比雄性更低 。有趣的是，在小鼠模型中，即使没有脑部病变，也能出现这种增加的易感性，这与年轻患者的情况相似，一些年轻患者在没有白质病变的情况下也会反复出现 MA 发作，甚至伴有偏瘫性先兆 。在成年 CADASIL 患者中，WMH 的程度与 MA 之间也没有建立联系 。此外，MA 随着年龄增长显著减少，而脑缺血性病变却随时间逐渐积累，这种差异以及 MA 发作可在脑部病变出现之前很久就发生的现象，都支持了其潜在病理生理机制与脑缺血无关的观点。

在 CADASIL 小鼠模型中积累的数据表明，可能存在离子稳态的破坏，特别是与皮质水平的钾离子（K?）失衡有关 。在患有大脑中动脉闭塞且携带 NOTCH3 gR90C 或 R169C 突变的动物中检测到这种情况，推测与细胞外 K?清除缺陷有关 。还有数据表明，CADASIL 中星形胶质细胞的一些功能受到很大损害，其终足出现主要的功能或结构变化 。在患者的星形胶质细胞足中也检测到水通道蛋白通道分布的改变 。这些通道在调节细胞外空间 K?浓度方面起着关键作用，并参与 CSD 。星形胶质细胞终足围绕着血管和神经元，通过特定的钾离子通道（主要是内向整流钾通道 Kir4.1）摄取 K?来帮助缓冲 K? 。一种合理的假设是，与 Notch3 - ECD 接触而发生改变的离子通道在功能、结构或数量上的变化可能与此有关。有趣的是，Dabertrand 等人在 CADASIL 小鼠模型中观察到毛细血管的 Kir2.1 通道减少，这与磷脂酰肌醇 4,5 - 二磷酸（phosphatidylinositol 4.5 - biphophonate，PIP2）的减少有关 ，但类似机制是否涉及星形胶质细胞的 Kir4.1 通道还需要进一步研究。

结论

MA 与 CADASIL 之间的联系非常紧密，CADASIL 患者中 MA 的患病率显著增加，比普通人群高可达 20 倍。这种强关联在多个地理上不同的 CADASIL 家系中都一致存在，表明它与环境因素无关。CADASIL 中的 MA 发作具有相对特异性的特征，如非典型和复杂形式的先兆，这些在散发性 cSVD 中从未观察到。发病年龄的延迟也强调了在发作发生之前 NOTCH3 积累可能存在的剂量效应，尽管在幼儿中也有例外情况。需要在临床前模型中进一步研究，以明确 NOTCH3 蛋白积累的特定阈值是否会促进皮质扩散抑制。这种时间模式受年龄和性别的影响。从生物学角度来看，CADASIL 相关的血管和离子功能障碍与已知的 MA 机制相符，为二者的关联提供了合理性。CADASIL 患者中不同的 MA 特征也与 FHM 中报道的特征相似，FHM 中离子通道功能障碍与 MA 相关，这为理解遗传性 cSVD 中的 MA 提供了比较基础。CADASIL 模型也提供了大量一致性的证据，表明其 CSD 阈值较低，这是最可能的先兆机制。

所有这些因素都有力地表明，CADASIL 通过一种独特的病理生理途径显著增加了 MA 的风险，CADASIL 与 MA 之间实际上存在因果关系。