综述：小细胞肺癌的当前及未来治疗方法

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性恶性肿瘤，预后差。这篇综述聚焦 SCLC，阐述其致癌机制、肿瘤异质性、免疫微环境，探讨转移和耐药机制，梳理临床治疗进展，如化疗、免疫治疗等，为 SCLC 治疗研究提供全面参考。文章发表在《Journal of Hematology & Oncology 》

　　

小细胞肺癌概述

小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌病例的 15%，具有增殖迅速、早期转移和预后差的特点。多数患者确诊时已处于广泛期（ES-SCLC），5 年生存率低于 7%。SCLC 的发生与吸烟、辐射、空气污染和衰老等因素相关，起源主要是肺神经内分泌细胞（PNECs），也可能源于非小细胞肺癌（NSCLC）的组织学转化。其病理特征为小肿瘤细胞，具有独特的分子特征，如肿瘤抑制基因 TP53 和 RB1 双失活 。

小细胞肺癌的分子特征

1. 细胞起源和转化：SCLC 细胞起源存在争议，可能源于 PNECs、肺泡 II 型上皮细胞（AT2）等多种细胞。NSCLC 在靶向治疗耐药后也可能转化为 SCLC，这表明两者可能有共同的细胞起源。

2. 关键信号通路

• TP53 和 RB1 双失活：TP53 和 RB1 在 SCLC 中频繁失活，与吸烟和致癌物暴露有关。它们的失活促进肿瘤进展和转移，是 SCLC 诊断的关键特征。

• MYC 家族：20% 的 SCLCs 中 MYC 家族基因扩增和过表达，与肿瘤侵袭性相关，且影响肿瘤异质性和亚型转换，是潜在治疗靶点。

• Notch 通路：Notch 信号在 SCLC 中作用复杂，具有肿瘤抑制和促肿瘤作用。DLL3 是该通路有前景的治疗靶点，在多数 SCLCs 中表达。

• PI3K/Akt/mTOR 通路：该通路参与肿瘤进展和化疗耐药，相关基因在 SCLC 患者中突变率高，抑制 mTOR 信号可增敏化疗 。

小细胞肺癌的肿瘤微环境

1. 基质微环境：SCLC 的基质微环境包括血管系统、肿瘤基质细胞和生化成分。肿瘤细胞快速分裂导致缺氧和酸性环境，促进肿瘤生长、转移和免疫逃逸。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）在 SCLC 中作用存在争议，既促进肿瘤进展，也可能增强抗肿瘤免疫 。

2. 免疫微环境：多数原发性 SCLCs 具有免疫抑制微环境，免疫细胞浸润少，抗原呈递缺陷，导致免疫治疗效果不佳。但 SCLC-I 亚型免疫细胞浸润增加，对免疫治疗可能更敏感。针对免疫抑制微环境的研究聚焦于增加免疫细胞浸润和促进免疫细胞抗肿瘤免疫 。

小细胞肺癌的转移

1. 转移类型和模型：SCLC 转移率高，常见转移部位包括骨、肝和脑。为研究转移机制，科学家建立了多种小鼠模型，但仍需更好的模型来模拟 SCLC 转移。

2. 转移机制：SCLC 转移涉及基因表达改变、表观遗传修饰、细胞与细胞及细胞与环境的相互作用。如某些基因的上调或下调、KMT2C 和 NFIB 等基因的作用、肿瘤细胞与基质细胞的相互作用等都影响 SCLC 转移 。

小细胞肺癌的亚型和演变

1. 分子亚型：SCLC 可分为 SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P 和 SCLC-I 等亚型，各亚型具有不同的转录因子表达特征和预后。基于蛋白质组学的 SCLC 分型对治疗决策有指导价值。

2. 亚型间的时间演变：SCLC 亚型并非固定不变，在疾病进展过程中可发生转换，这与治疗耐药和肿瘤免疫表型改变有关 。

小细胞肺癌的耐药

1. 耐药机制：SCLC 对铂类化疗耐药主要源于缺乏可靶向的基因组改变、肿瘤异质性和冷肿瘤微环境。具体机制包括基因组改变、分子异质性和谱系可塑性、DNA 损伤修复、代谢改变、表观遗传改变和免疫微环境等方面。

2. 克服耐药的策略：针对耐药机制，研究人员探索了多种策略，如靶向 DNA 修复通路、抑制代谢途径、调节表观遗传修饰等 。

小细胞肺癌的新治疗方案

1. 临床管理：SCLC 的临床管理取决于疾病分期。局限期（LS-SCLC）患者根据情况选择手术、化疗和放疗，广泛期患者以 EP 化疗联合 PD-1/PD-L1 抑制剂为标准一线治疗。复发患者根据复发时间选择不同治疗方案。

2. 化疗联合免疫治疗：免疫检查点抑制剂联合 EP 化疗改善了 ES-SCLC 患者的总生存期（OS），但仍存在局限性。多种免疫检查点抑制剂如阿替利珠单抗（Atezolizumab）、度伐利尤单抗（Durvalumab）等已在临床应用或研究中 。

3. 放疗：放疗在 SCLC 治疗中至关重要，不同分期患者放疗策略不同。在免疫治疗背景下，放疗与化疗联合方案的效果有待进一步研究 。

4. 新型治疗方法

• 抗血管生成治疗：抑制血管生成是潜在的抗肿瘤策略，贝伐单抗（Bevacizumab）联合化疗效果不佳，安罗替尼（Anlotinib）在联合治疗中显示出一定前景。

• 细胞周期检查点抑制剂：针对细胞周期调节蛋白的抑制剂，如 Aurora 激酶抑制剂、WEE1 抑制剂等，正在进行临床研究 。

• DNA 修复蛋白抑制剂：PARP 抑制剂在 SCLC 治疗中显示出一定疗效，与免疫治疗联合可能克服耐药 。

• 靶向 DLL3 治疗：DLL3 是 SCLC 的潜在治疗靶点，相关抗体 - 药物偶联物（ADC）和 T 细胞结合剂等正在研发中。

• 细胞治疗：针对 DLL3 的细胞治疗，如 CAR - T 细胞疗法、TriTAC 等，在临床前和临床研究中显示出一定的抗肿瘤活性 。

结论与展望

SCLC 研究虽取得进展，但仍面临诸多挑战。肿瘤异质性和亚型转换影响治疗效果，早期筛查方法也有待改进。未来需进一步探索 SCLC 亚型和发病机制，开发亚型特异性靶向药物，结合多组学和机器学习技术提高早期检测准确性，以改善患者预后 。