柿子叶山柰酚（KPL）靶向 Mcl-1 增强 ABT-199 诱导肝癌细胞凋亡的研究及意义

《Medical Oncology》：Mcl-1 is an important target protein for kaempferol from persimmon leaves in sensitizing ABT-199 to induce apoptosis in hepatoma cancer cells

Mcl-1 过表达导致肝癌对 Bcl-2 抑制剂耐药且缺乏临床可用的直接抑制剂。研究人员开展了 KPL 敏化 ABT-199 诱导肝癌细胞凋亡及机制的研究。结果表明 KPL 增强 ABT-199 诱导的凋亡，意义在于为肝癌治疗提供新策略。

　　Mcl-1 过表达会使肝细胞癌对 Bcl-2 抑制剂产生耐药性，然而目前尚无直接的 Mcl-1 抑制剂可用于临床。此前研究发现，柿子叶中的山柰酚（KPL）能敏化 ABT-199 抑制肝癌细胞增殖。本研究进一步探究 KPL 敏化 ABT-199 对肝癌细胞凋亡的影响及其潜在机制。评估了 KPL 和 ABT-199 单独及联合使用对 HepG2、Huh7 和 HCCLM3 细胞增殖的抑制作用。分别通过流式细胞术和共聚焦显微镜评估细胞凋亡和线粒体形态。在 siMcl-1 敲低后评估细胞凋亡和 Mcl-1 蛋白表达的变化。利用分子对接模拟分析 KPL 和 ABT-199 单独及联合与 Mcl-1 蛋白的相互作用。使用蛋白酶体抑制剂 MG132 研究 KPL 对 Mcl-1 稳定性的影响。结果显示，KPL 对 ABT-199 有强敏化作用（CI 值 < 1），增强了对肝癌细胞增殖的抑制并提高了凋亡率。联合处理导致线粒体碎片化和肿胀，显著降低 Mcl-1 表达。siMcl-1 干扰后联合处理组和未处理组的凋亡率及 Mcl-1 表达差异不大。分子对接表明 KPL 增加了 ABT-199 对 Mcl-1 的亲和力，而 MG132 阻止 KPL 下调 Mcl-1 表达。这些发现表明，KPL 通过增加 ABT-199 与 Mcl-1 的亲和力靶向 Mcl-1 蛋白，同时影响翻译后修饰促进 Mcl-1 降解，从而增强 ABT-199 诱导的肝癌细胞凋亡。