原发性进展型多发性硬化：微观结构病变改变而非病变负荷决定神经残疾和脑灰质萎缩

《Journal of Neurology》：Neurological disability and brain grey matter atrophy in primary progressive multiple sclerosis are determined by microstructural lesional changes, but not by lesion load

为解决传统 MRI 测量无法充分解释多发性硬化（MS）患者临床残疾和脑萎缩的问题，研究人员开展了利用定量 MRI 评估 MS 病变微观结构特征及其与灰质（GM）萎缩和临床残疾关联的研究。结果显示，定量病变 MRI 指标与 PPMS 患者残疾和 GM 萎缩相关，而病变负荷无关，这对理解 MS 病理有重要意义。

　　在医学领域，多发性硬化（Multiple Sclerosis，MS）一直是备受关注的疾病。原发性进展型多发性硬化（Primary Progressive Multiple Sclerosis，PPMS）约占所有 MS 病例的 10%，患者会随着时间推移出现进行性残疾。在诊断和监测 MS 时，MRI 发挥着关键作用，但传统的 MRI 测量方法，比如测量脱髓鞘病变的数量和体积，存在明显不足。这些指标在组织学上缺乏特异性，无法充分解释患者的神经功能缺损和脑萎缩情况，而且病变负荷与已有的残疾评估指标以及 GM 萎缩之间的相关性也很弱。在 MS 的进展阶段，这种不匹配尤为明显。为了深入探究 MS 病变的微观结构特征，明确其与 GM 萎缩和临床残疾之间的关系，德国鲁尔大学圣约瑟夫医院（St Josef Hospital, Ruhr University）的研究人员 Theodoros Ladopoulos、Zainab Abbas 等人开展了相关研究，研究成果发表在《Journal of Neurology》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，选取了 56 名健康对照者（Control Subjects，CS）、121 例复发缓解型多发性硬化（Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis，RRMS）患者和 38 例 PPMS 患者。利用 1.5T MRI 扫描仪采集 MDME 序列、矢状位 3D T₁加权（T₁w）MPRAGE 序列和矢状位 3D FLAIR 序列图像。之后，运用 SyMRI 软件对采集到的数据进行分析，以获取弛豫率（R₁、R₂）和髓鞘体积分数（Myelin Volume Fraction，MVF）等参数。通过 FreeSurfer 的 SAMSEG 对 3D T₁w 图像进行脑部分割，结合多种软件和方法完成图像分析流程，最后使用 SPSS 软件进行统计分析。

研究结果如下：

• 人口统计学、临床和 MRI 数据：PPMS 患者的年龄中位数高于 RRMS 患者和 CS，疾病持续时间更长，EDSS 评分更高。与 CS 相比，RRMS 和 PPMS 患者的全脑 MVF、归一化的白质（White Matter，WM）和 GM 体积以及大脑皮质 GM（Cerebral Cortical GM，CGM）和深部 GM（Deep GM，DGM）的归一化体积均显著降低；PPMS 患者的 MVF 和 WM 甚至比 RRMS 患者更低，但大脑皮质和深部 GM 体积的数值差异未达到统计学意义。
• MS 病变和正常表现白质（Normal-Appearing White Matter，NAWM）的定量 MRI 参数：PPMS 患者的病变负荷显著高于 RRMS 患者；PPMS 患者 MS 病变中的 R₁、R₂弛豫率和 aMVF 值均显著低于 RRMS 患者；NAWM 的 aMVF、R₁和 R₂值在 MS 患者与 CS 之间以及 RRMS 和 PPMS 亚型之间存在显著差异；在 CS 组中，WM 的定量 MRI 参数与年龄无显著关联；在 PPMS 和 RRMS 患者中，病变 R₂与年龄显著相关，而病变 R₁和 aMVF 与年龄无显著关联。
• 病变和 NAWM 定量测量与 GM 体积的关联：在 PPMS 患者中，病变 R₁、R₂与 EDSS 呈显著负相关，aMVF 与 EDSS 也呈负相关，但病变负荷与 EDSS 无显著关联；在 RRMS 患者中，病变负荷和定量 MRI 参数与 EDSS 呈中度但显著的相关性；除 PPMS 组的 NAWM R₂值外，两组中其他 NAWM 的定量 MRI 参数均与 EDSS 呈显著负相关。在 PPMS 组中，MDME 衍生的定量指标与归一化的大脑 CGM 和 DGM 体积显著相关，而病变体积与 CGM 或 DGM 无显著相关性；在 RRMS 患者中，所有 MRI 参数（包括病变负荷）均与 CGM 和 DGM 体积显著相关。
• 病变和 NAWM 定量测量与残疾参数的关联：在 PPMS 组中，病变负荷与 EDSS 无关联，但病变和 NAWM 的定量 MRI 指标与 EDSS 显著相关，且病变中的 R₁和 R₂中位数与临床残疾的关联比病变髓鞘更强；在 RRMS 组中，病变负荷、MRI 指标与 EDSS 始终显著相关。

研究结论和讨论部分表明，该研究利用快速定量 MRI 序列，对 RRMS 和 PPMS 患者的 WM 病变和 NAWM 的弛豫率、髓鞘含量进行了研究，发现不同 MS 亚型的病变定量 MRI 指标存在差异，且这些指标与 EDSS 以及大脑 CGM 和 DGM 相关，特别是在 PPMS 患者中。这一结果突出了 MS 亚型之间病理生理学的差异，表明在 PPMS 患者中，病变的破坏性（通过定量 MRI 指标表征）比病变负荷与后续的 GM 萎缩和残疾更为相关。该研究还强调了定量病变 MRI 测量在 PPMS 和 GM 萎缩发病机制中的重要性，为进一步理解 MS 的病理过程提供了有价值的信息。不过，研究也存在一些局限性，如两组 MS 患者年龄差异、采用横断面研究方式、未评估皮质病变等。后续需要更多的纵向研究来验证这些指标对残疾进展的影响，进一步明确 MS 亚型中病变的动态变化。