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这篇综述聚焦肌萎缩侧索硬化（ALS）。全基因组测序虽发现相关基因，但无法完全解释 ALS 发病机制且缺有效疗法。文中总结了 ALS 中不同表观遗传调控变化，结合代谢组学，探讨基于表观遗传机制的疗法，助力寻找生物标志物和开发新疗法。
引言
肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）作为一种神经退行性疾病，是最常见的运动神经元病。全基因组测序虽已识别出众多与 ALS 相关的新基因，但仅靠遗传学无法充分阐释 ALS 的发病原因，目前也尚无有效的治疗方法。而且，准确诊断 ALS 和评估疾病预后需要更多的生物标志物。
表观遗传学涵盖 DNA 甲基化与羟甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑以及非编码 RNA 等方面。它通过影响染色质可及性和转录因子结合来调控基因转录和表达，却不改变遗传信息本身。这些表观遗传过程在 ALS 的发病和进展中发挥着重要作用 。表观遗传靶点不仅可作为潜在生物标志物，更重要的是，表观遗传变化的可逆性使其有可能成为 ALS 的通用治疗靶点。
ALS 中的表观遗传修饰变化
- DNA 甲基化和羟甲基化：在 ALS 中，DNA 甲基化模式出现异常改变。某些关键基因的启动子区域甲基化水平发生变化，影响基因的表达。比如，一些与运动神经元功能维持相关的基因，其启动子甲基化程度的改变会导致基因表达沉默或降低，进而影响神经元的正常功能。DNA 羟甲基化作为 DNA 甲基化的一种动态修饰形式，在 ALS 中也呈现出异常的分布和水平变化，影响染色质的结构和基因转录活性。
- 组蛋白修饰：组蛋白的修饰方式多样，包括甲基化、乙酰化、磷酸化等。在 ALS 患者的神经元或相关组织中，组蛋白修饰状态出现紊乱。组蛋白 H3 残基赖氨酸 - 9（H3K9）的异常甲基化，会改变染色质的紧致程度，使得某些与 ALS 发病相关的基因表达失调。而组蛋白乙酰化水平的改变也会影响基因的转录激活或抑制，进而参与 ALS 的病理过程。
- 染色质重塑：染色质重塑复合物在维持染色质结构和基因表达调控中起关键作用。在 ALS 中，染色质重塑异常，导致染色质结构改变，基因的可及性发生变化。某些染色质重塑蛋白的功能异常，会使得原本应正常表达的基因无法被转录因子有效结合，影响神经细胞的正常生理功能，推动 ALS 的发展。
- 非编码 RNA：非编码 RNA（ncRNA）如微小 RNA（miRNA）、长链非编码 RNA（lncRNA）在 ALS 中发挥重要调控作用。miRNA 能够通过与靶 mRNA 的互补配对结合，抑制 mRNA 的翻译过程或促使其降解，进而调控相关蛋白的表达水平。在 ALS 中，一些 miRNA 的表达异常，会影响神经元的存活、分化和代谢等过程。lncRNA 则可通过多种机制，如与 DNA、RNA 或蛋白质相互作用，调控基因表达，其在 ALS 中的异常表达也参与了疾病的发生和发展。
ALS 表观遗传与代谢组学的关联
ALS 患者存在异常的代谢特征，主要表现为缺氧和高糖酵解代谢。这种异常代谢与表观遗传变化之间存在紧密联系。缺氧条件下，细胞内的代谢产物和信号通路发生改变，会影响 DNA 甲基转移酶和组蛋白修饰酶的活性，进而导致表观遗传修饰的变化。高糖酵解代谢产生的代谢物也可作为表观遗传修饰酶的底物或调节因子，影响染色质的状态和基因表达。反过来，表观遗传变化又能调控代谢相关基因的表达，进一步塑造细胞的代谢表型。这种相互作用在 ALS 的发病和进展中形成了复杂的调控网络。
基于表观遗传机制的 ALS 疗法应用
鉴于表观遗传变化在 ALS 中的重要作用以及其可逆性，开发基于表观遗传机制的治疗方法具有广阔前景。目前，针对 DNA 甲基化和组蛋白修饰的药物研发已取得一定进展。DNA 甲基转移酶抑制剂能够抑制 DNA 的异常甲基化，恢复某些基因的正常表达；组蛋白去乙酰化酶抑制剂则可调节组蛋白的乙酰化水平，改变染色质结构，促进有益基因的表达。针对非编码 RNA 的治疗策略也在探索中，通过调节异常表达的 miRNA 或 lncRNA，有望纠正 ALS 相关的基因表达失衡，改善神经元的功能。不过，这些疗法在临床试验中仍面临诸多挑战，如药物的特异性、安全性和有效性等问题，还需要进一步深入研究和优化。
结论
对 ALS 中表观遗传修饰变化的研究为我们理解疾病的发病机制提供了新的视角。将表观遗传学与代谢组学相结合，有助于揭示 ALS 复杂的病理过程。表观遗传靶点作为潜在生物标志物和治疗靶点具有巨大潜力，通过深入研究和开发基于表观遗传机制的疗法，有望为 ALS 的诊断、预后评估和治疗带来新的突破，为攻克这一难治性神经退行性疾病提供更多可能。
