综述：经皮雌激素联合醋酸甲羟孕酮对绝经后女性心血管疾病危险因素的影响：一项随机对照试验的荟萃分析

《Diabetology & Metabolic Syndrome》：The effects of transdermal estrogens combined with Medroxyprogesterone Acetate on cardiovascular disease risk factors in postmenopausal women: a meta-analysis of randomized controlled trials

这篇综述通过对随机对照试验的荟萃分析，探究经皮雌激素联合醋酸甲羟孕酮（MPA）对绝经后女性心血管疾病（CVD）危险因素的影响。结果显示，该联合用药可显著降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白 B（ApoB）水平，对防治绝经后女性 CVD 有重要意义。

　　

研究背景

心血管疾病（CVD）是全球范围内的主要致死病因，约三分之一的全球死亡由其导致。绝经后女性因雌激素水平下降，失去雌激素对心血管的保护作用，CVD 风险显著增加。相较于绝经前，同年龄段绝经后女性 CVD 事件发生率升高 2.6 倍。

绝经期间，诸如血脂异常、糖尿病、高血压等 CVD 危险因素也在增多。在绝经前，男性比女性更易患 CVD，但女性绝经后患病风险上升，且发病时间往往比男性晚。其中，血脂和脂蛋白水平的变化，如低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（nonHDL-C）和载脂蛋白 B（ApoB）水平升高，与 CVD 风险直接相关 。

鉴于雌激素在降低 CVD 风险方面的关键作用，激素替代疗法（HRT）常被推荐用于绝经后女性，以缓解泌尿生殖道和血管舒缩症状。已有研究表明，经皮 HRT 能降低女性 CVD 风险，如经皮雌激素与孕激素联合使用可显著降低因子 VII 的活性，进而降低 CVD 风险；还有研究发现，经皮雌二醇与醋酸炔诺酮联合使用，能降低绝经后女性的总胆固醇（TC）、LDL-C 和甘油三酯（TG）水平。不过，此前尚无针对经皮雌激素联合口服醋酸甲羟孕酮（MPA）对绝经后女性 CVD 危险因素影响的荟萃分析。

研究方法

1. 检索策略：研究者依据系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，对 PubMed/Medline、Web of Science、SCOPUS 和 Embase 等主要数据库进行系统检索，检索时间从数据库建立至 2025 年 2 月 12 日，且无语言和时间限制。检索词采用医学主题词（MeSH）和非 MeSH 关键词组合，如（醋酸甲羟孕酮 OR “Depo-Medroxyprogesterone Acetate” OR "Depo Medroxyprogesterone Acetate” OR Sayana” OR 雌激素 OR 雌激素替代疗法 OR “Provera” OR" 激素替代疗法 OR 雌二醇 OR 孕激素疗法 OR 孕激素 OR 孕激素 OR * 孕酮 OR HRT OR 甲羟孕酮）AND 经皮 AND (‘临床试验’ OR ‘RCT’ OR ‘试验’ OR ‘干预’ OR ‘干预研究’ OR ‘随机’ OR ‘对照试验’ OR ‘随机’ OR ‘安慰剂’ OR ‘随机化’），同时检索相关文章的参考文献，以获取更多符合条件的研究。
2. 纳入与排除标准：研究采用 PICOS 框架确定纳入标准，即研究对象为绝经后女性（Population）；干预措施为经皮雌激素联合口服 MPA（Intervention）；有对照组（Comparison）；干预组和对照组至少有一项结局指标数据充足（Outcomes）；研究设计为原始随机对照试验（RCTs）（Study design）。排除标准包括病例对照研究 / 系列研究、临床前研究、信件、综述、社论或评论、重复研究、未测量感兴趣结局的研究、灰色文献（论文、会议记录和技术报告等）以及研究经皮雌激素联合口服 MPA 与其他药物联合影响的研究。
3. 数据提取与质量评估：由两名研究者独立提取数据，如有分歧则由第一作者协调解决。提取的数据涵盖研究设计、样本特征（绝经后女性年龄、健康状况）、研究地点、研究细节（样本量、第一作者姓名、发表年份、试验持续时间）、经皮雌激素联合口服 MPA 的剂量以及干预后结局指标（生化参数）的均值和标准差。使用 Cochrane ROB2 工具评估纳入研究的偏倚风险，该工具从随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量偏倚、报告结果的选择偏倚和总体偏倚等方面进行考量，并依据评估标准将论文总体质量分为低偏倚风险、存在一定问题或高偏倚风险。此外，运用推荐分级评估、制定与评价（GRADE）框架评估证据的确定性，分为极低、低、中、高四个等级。
4. 数据合成与统计分析：运用 STATA 软件（版本 14）进行统计分析。利用经皮雌激素联合口服 MPA 干预前后结局指标的样本量、均值和标准差，计算总体效应量，以加权均数差（WMD）及其 95% 置信区间（CIs）表示。鉴于研究人群、干预措施和方法存在差异，采用随机效应模型来处理潜在的异质性，该模型基于不同研究的真实效应量可能不同的假设。通过计算 Higgins’ I2统计量评估异质性，当 span data-custom-copy-text="\(p-value 0.1\)"p?value<0.1 且 I2 值高于 50% 时，表明存在中到高程度的异质性。对于未以适当形式报告标准差的数据，采用标准化公式根据现有数据（如从均值标准误（SEM）、范围中位数或 95% CIs 转换）推导标准差。通过漏斗图和 Egger 回归检验评估发表偏倚，若检测到发表偏倚，则采用剪补法估计潜在缺失研究的影响。通过系统地逐一剔除每项研究并重新计算总体效应量，进行敏感性分析。设定 span data-custom-copy-text="\(p0.05\)"p<0.05 为具有统计学意义。

研究结果

1. 研究选择：系统检索最初获取 8346 篇相关文献，剔除 2738 篇重复文章后，对剩余 5608 篇进行标题和摘要筛选，排除 5527 篇，进一步对 81 篇全文进行审查，最终排除 70 篇，确定 11 篇文章的 14 个研究组纳入荟萃分析。
2. 研究特征：11 项符合条件的 RCTs 发表于 1993 - 2008 年，研究地点涉及日本、美国、挪威、瑞士、瑞典、加拿大、西班牙和意大利。研究对象为 48 - 58.6 岁的绝经后女性，涵盖健康女性、2 型糖尿病患者、超重或肥胖女性、冠心病患者、子宫切除术后女性以及高血压患者。经皮雌激素联合口服 MPA 的干预持续时间为 3 - 24 个月，MPA 每日剂量为 2.5 - 10mg，经皮 17β - 雌二醇每日剂量为 36 - 50mg，基线 BMI 在 24 - 34 之间。
3. 荟萃分析结果
   • 对 TG 的影响：纳入 9 项合格试验，共 373 例样本（经皮雌激素联合口服 MPA 组 194 例，安慰剂组 179 例），结果显示经皮雌激素联合口服 MPA 对 TG 无显著影响（WMD： - 2.91mg/dL，95% CI： - 11.66 至 5.83，P=0.514 ），但研究间存在显著异质性（I2=63.3% ，p=0.005 ）。
   • 对 TC 的影响：9 项合格试验表明，经皮雌激素联合口服 MPA 显著降低 TC 水平（WMD： - 13.37mg/dL，95% CI： - 21.54 至 - 5.21，p=0.001 ），研究间存在显著异质性（I2=62% ，p=0.007 ）。
   • 对 LDL - C 的影响：7 项合格试验（共 290 例样本，经皮雌激素联合口服 MPA 组 149 例，安慰剂组 141 例）显示，该联合用药显著降低 LDL - C 水平（WMD： - 12.17mg/dL，95% CI： - 23.26 至 - 1.08，p=0.031 ），研究间存在显著异质性（I2=62% ，p=0.013 ）。
   • 对 HDL - C 的影响：7 项合格试验结果表明，经皮雌激素联合口服 MPA 对 HDL - C 无显著影响（WMD：0.96mg/dL，95% CI： - 2.42 至 4.35，p=0.576 ），研究间存在显著异质性（I2=55.5% ，p=0.028 ）。
   • 对 Lp (a) 的影响：2 项合格试验（共 62 例样本，经皮雌激素联合口服 MPA 组 24 例，安慰剂组 38 例）显示，经皮雌激素联合口服 MPA 对 Lp (a) 无显著影响（WMD： - 2.75mg/dL，95% CI： - 9.94 至 4.43，p=0.453 ），研究间无显著异质性（I2=0.0% ，p=0.604 ）。
   • 对 ApoAI 的影响：4 项合格试验（共 206 例样本，经皮雌激素联合口服 MPA 组 109 例，安慰剂组 97 例）表明，该联合用药对 ApoAI 无显著影响（WMD：0.93mg/dL，95% CI： - 8.56 至 10.43，p=0.847 ），研究间存在显著异质性（I2=78% ，p=0.003 ）。
   • 对 ApoB 的影响：4 项合格试验显示，经皮雌激素联合口服 MPA 显著降低 ApoB 水平（WMD： - 7.26mg/dL，95% CI： - 11.48 至 - 3.03，p=0.001 ），研究间无显著异质性（I2=0.0% ，p=0.791 ）。
4. 敏感性分析与发表偏倚：敏感性分析发现，每次剔除一项研究对总体合并估计的方向和幅度影响不大，表明数据未过度受单个研究影响。通过漏斗图和 Egger 线性回归检验评估发表偏倚，结果显示在经皮雌激素联合口服 MPA 对 ApoAI、ApoB、脂蛋白 (a)、LDL - C、TC、TG 和 HDL - C 影响的荟萃分析中，均未发现发表偏倚证据。

讨论

尽管本研究取得了一些积极成果，但经皮雌激素联合口服 MPA 对绝经后女性 CVD 危险因素的影响仍存在争议。本荟萃分析整合了相关研究数据，聚焦于健康、患 2 型糖尿病、超重或肥胖、有冠心病、接受子宫切除术或患高血压的绝经后女性，发现该联合用药能显著降低 TC、LDL - C 和 ApoB 水平。

研究中，经皮雌激素联合口服 MPA 对 LDL - C 和 TC 有显著影响，对 TG 和 HDL - C 无显著影响，这与其他研究结果既有相似之处，也存在差异。不同的给药途径可能是导致这些差异的原因之一。经皮给药可避免首过代谢，提高药物生物利用度；而口服药物可能会使 HDL - C 升高，经皮给药则无此现象。在本研究中，经皮雌激素联合口服 MPA 使 HDL - C 呈非显著升高，TG 呈非显著降低。

在载脂蛋白方面，本研究显示 ApoB 显著降低，ApoAI 呈非显著升高，Lp (a) 呈非显著降低。以往研究中，口服雌激素可降低 Lp (a) 浓度，但经皮给药效果不同。同时，雌激素与孕激素联合使用对 ApoB 的降低作用比单一雌激素更明显。

总体而言，经皮雌激素联合口服 MPA 导致的脂蛋白浓度变化大多是有利的。TC、LDL - C 和 ApoB 水平的显著降低，对降低 CVD 风险具有重要意义。研究表明，LDL - C 每降低 1mmol/L，CVD 风险可降低 23%；ApoB 每降低 10mg/dL，主要 CVD 风险降低 6%，冠心病风险降低 9%。本研究中 LDL - C 降低了 0.7mmol/L，ApoB 降低了 7.26mg/dL，相应地使 CVD 风险有所下降。

在临床实践中，对于 CVD 高风险的绝经后女性，可考虑推荐经皮雌激素联合口服 MPA 治疗方案。但需注意个性化用药，医疗保健人员在临床决策和处方时，应充分考虑联合用药的累积剂量。

研究的优势与局限性

本研究的优势在于首次对经皮雌激素联合口服 MPA 对绝经后女性 CVD 危险因素影响的 RCT 数据进行荟萃分析。通过 Cochrane ROB2 工具评估偏倚风险，利用漏斗图和 Egger 回归统计评估发表偏倚，为研究提供了可靠依据。

然而，本荟萃分析也存在一些局限性。各试验间存在较大异质性，包括用药方案、剂量、持续时间、研究人群背景等差异，可能影响研究结果的有效性。由于数据不足，无法对药物的持续时间和剂量进行亚组分析。大部分纳入研究来自西方国家，其结果外推至东方人群的适用性存疑。多数纳入的 RCT 存在显著偏倚来源，结果解释需谨慎。此外，关于 ApoAI、ApoB 和脂蛋白 (a) 的研究组较少，相关证据强度较低。

研究结论

基于本荟萃分析结果，经皮雌激素联合口服 MPA 对绝经后女性某些 CVD 危险因素具有有益影响，显著降低了 TC、LDL - C 和 ApoB 水平。鉴于这些参数在降低 CVD 风险中的重要作用，对于 CVD 高风险的绝经后女性，可考虑使用该联合治疗方案。但在临床应用中，应注重个性化用药，医疗保健人员需综合考虑联合治疗的累积剂量，以做出更合理的临床决策和处方。