基于骨转换标志物的类风湿关节炎患者骨质疏松风险诊断模型：创新与突破

《Arthritis Research & Therapy》：A diagnostic model for assessing the risk of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis based on bone turnover markers

类风湿关节炎（RA）患者患骨质疏松（OP）风险增加，影响预后与死亡率。研究人员开展基于骨转换标志物（BTMs）建立 RA 患者 OP 风险诊断模型的研究。结果显示模型有良好判别和校准能力，为 RA 患者 OP 风险早期筛查和治疗提供新方向。

　　在医学领域，类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）和骨质疏松（Osteoporosis，OP）都是备受关注的疾病。RA 是一种病因不明的全身性自身免疫病，主要表现为侵蚀性、对称性多关节炎，会逐渐破坏关节软骨和骨质，导致关节畸形、残疾，还会引发多种关节外症状。而 OP 则以骨量减少、骨微结构破坏和骨折风险增加为特征，是 RA 常见的并发症之一，大约 30% 的 RA 患者会受到影响。令人担忧的是，RA 患者患 OP 的概率是同年龄、同性别普通人群的两倍，且骨折风险大幅上升，如股骨骨折风险增加 1.3 倍，脊柱骨折风险增加 2.4 倍 。预计到 2050 年，我国常见脆性骨折（包括椎体、髋部和腕部骨折）的医疗费用将达到约 240 亿美元。

更棘手的是，RA 和 OP 的临床症状存在重叠，这使得 OP 的诊断常常被忽视，错过早期发现和预防的时机，进而导致患者预后变差，死亡率升高。此外，目前评估 OP 风险的工具，大多没有考虑到 RA 慢性炎症对骨密度（Bone Mineral Density，BMD）的影响，容易低估 OP 风险。而且，针对 RA 患者 OP 发生风险的预测模型相对匮乏。在这样的背景下，为了更好地帮助 RA 患者早期发现 OP 风险，及时进行干预，来自上海中医药大学龙华医院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。

研究人员进行了一项回顾性研究，收集了 2018 年 1 月至 2022 年 12 月在上海中医药大学龙华医院进行骨密度评估的 500 例 RA 患者的信息。这些患者根据 1987 年美国风湿病学会（ACR）分类标准或 2010 年 ACR / 欧洲抗风湿病联盟分类标准确诊为 RA。研究人员从医院电子病历系统收集患者单次就诊的数据，包括一般信息（性别、年龄、RA 病程）、实验室指标（类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（Anti-cyclic Citrullinated Peptide Antibody，ACPA）等多种指标）以及骨密度评估（通过双能 X 线吸收法测量腰椎或股骨的 BMD）。同时，研究设定了严格的排除标准，如排除数据不完整、患其他自身免疫病或内分泌疾病，以及长期使用影响骨代谢药物的患者。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，利用 SPSS statistics v25.0 和 R 统计软件进行数据分析。通过不同的统计检验方法，对符合正态分布和不符合正态分布的数据进行处理。然后，根据 1994 年骨质疏松诊断标准，将患者分为 RA 组和 RA 合并 OP（RA-OP）组。按照数据收集时间线，把前 70% 的患者纳入训练集，后 30% 纳入验证集。在训练集中进行单因素分析，找出潜在预测因素，再通过逐步逻辑回归（Backward Selection）和 LASSO 逻辑回归进一步筛选变量，建立预测模型。利用 R 语言中的相关函数绘制受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲线、校准曲线和临床决策曲线，评估模型性能，并通过 Bootstrap 法和验证集数据分别进行内部验证和内部留存验证。

研究结果如下：

1. 一般信息：在 1497 例评估的 RA 患者中，最终 500 例纳入研究，其中 184 例患有 OP，占比 36.8%。患者中男性 130 例（26%），女性 370 例（74%），男女比例为 1:2.8。RA-OP 组和纯 RA 组在性别、年龄分布上存在差异。
2. 训练集和验证集数据比较：训练集和验证集在一般信息、实验室测试以及并发 OP 患者数量等方面无统计学差异，表明验证集数据可用于内部留存验证。
3. 模型开发：在训练集的单因素分析中，确定了 8 个潜在预测因素。经过逐步逻辑回归，最终确定 6 个变量建立模型，其回归方程为 Logistic (RA_-OP)= -8.703 + 0.946×female + 0.053×age + 0.004×β_-CTX + 0.001×ACPA + 0.6×TG - 0.008×PINP。该模型的 ROC 曲线下面积（Area Under the Curve，AUC）为 0.819（95% 置信区间：0.775 - 0.863），校准曲线与参考线接近，表明模型判别能力和校准性能良好。
4. 模型验证：通过 Bootstrap 法进行内部验证，模型的 AUC 为 0.814（95% 置信区间：0.772 - 0.864），校准曲线显示预测准确性令人满意。利用验证集进行内部留存验证，AUC 为 0.772（95% 置信区间：0.697 - 0.847），校准曲线表明模型预测准确性合理。
5. 临床决策分析：临床决策曲线显示，该模型在训练集和验证集中的表现均优于两条极端线，具有良好的临床实用性。

研究结论和讨论部分指出，本研究开发的诊断模型操作简便，在内部验证和内部留存验证中均表现出良好的预测性能，为 RA 患者 OP 风险的早期筛查提供了新的思路。与以往的相关模型相比，本研究样本量更大，预测因素在临床实践中更易获取。同时，研究还发现 β_-CTX 是 RA 患者 OP 的独立风险因素，PINP 是保护因素，这与 RA 患者体内骨吸收增加、骨形成受损以及 Wnt 信号通路的变化有关。此外，年龄、女性性别、ACPA、TG 也是 RA-OP 的重要预测因素。不过，研究也存在一定局限性，如未纳入一些主观指标，且回顾性分析可能导致年轻 RA 患者骨密度信息缺失。未来需要开展多中心前瞻性队列研究，以获取更准确的流行病学数据，制定更好的 RA-OP 防治策略。总体而言，这项研究为 RA 患者 OP 风险的评估和防治提供了重要参考，推动了该领域的研究进展，有望在临床实践中发挥重要作用。