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这篇综述聚焦于与癫痫相关的核酸 / 核苷酸代谢紊乱疾病，涵盖腺苷琥珀酸裂解酶（ADSL）缺乏症、莱施 - 尼汉综合征（LNS）等多种病症。详细阐述了其潜在发病机制、临床特征、诊断方法及治疗手段，助力临床精准诊断与治疗。
与癫痫相关的核酸 / 核苷酸代谢紊乱的诊断与治疗
在神经学领域，癫痫是一种常见的阵发性疾病。在癫痫的六大病因中，代谢性病因在临床实践里相对少见，而由核酸 / 核苷酸代谢紊乱引发的癫痫更为罕见。本文围绕这类病症展开详细探讨，涵盖其发病机制、临床表现、诊断方式及治疗手段。
核酸 / 核苷酸代谢紊乱疾病
- 腺苷琥珀酸裂解酶缺乏症：腺苷琥珀酸裂解酶（ADSL）缺乏症是一种罕见的常染色体隐性嘌呤核苷酸代谢障碍疾病，致病基因 ADSL 位于 22q13.1。ADSL 主要参与嘌呤从头合成途径和嘌呤核苷酸循环，其基因变异会导致 ADSL 缺乏，影响腺嘌呤和鸟嘌呤核苷酸的合成，还会使有毒代谢产物 SAICAr 和 S-Ado 积累，产生神经毒性。斑马鱼模型研究发现，ADSL 缺乏胚胎的单胺神经元和 γ- 氨基丁酸能神经元发育缺陷，与早期胚胎阶段 AMP 缺乏有关，进而引发癫痫等神经症状。该疾病的常见临床表现包括精神运动发育迟缓、肌张力低下、癫痫发作和行为改变，癫痫发作类型多样。根据症状严重程度可分为新生儿致死型、I 型（严重型）和 II 型（中 / 轻度），可通过脑脊液中 S-Ado/SAICAr 的比值判断疾病严重程度。临床诊断可借助改良 Bratton-Marshall 试验、高效液相色谱（HPLC）结合紫外检测或 HPLC 联合电喷雾电离串联质谱（MS/MS）等方法，检测尿液和脑脊液中 SAICAr 和 S-Ado 浓度。此外，磁共振成像（MRI）和脑电图（EEG）也有助于诊断。目前，ADSL 缺乏症尚无特效治疗方法，有报道称 D - 核糖和尿苷或许能改善患者运动协调能力、控制癫痫发作，但缺乏有力数据支持。抗癫痫药物治疗与发作类型相关，多数患者需联合用药，且耐药频率较高。生酮饮食可通过产生低血糖、降低 pH 值、增加腺苷和 ATP 水平以及酮体，增强抑制性神经递质 γ- 氨基丁酸（GABA）的作用，从而发挥抗癫痫效果，但用药前需对患者进行全面系统检查，预防副作用。
- 莱施 - 尼汉综合征：莱施 - 尼汉综合征（LNS）是一种 X 连锁隐性嘌呤核苷酸代谢障碍疾病，由编码次黄嘌呤 - 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）的基因突变所致，HPRT 基因位于 Xq26.2 - Xq26.3。HGPRT 催化次黄嘌呤转化为次黄嘌呤单核苷酸（IMP）、鸟嘌呤转化为鸟嘌呤单核苷酸（GMP），基因突变会使 HGPRT 缺乏，导致磷酸核糖焦磷酸（PRPP）积累，加速嘌呤从头合成，同时使鸟嘌呤和次黄嘌呤代谢为尿酸，减少脑组织中鸟嘌呤和腺嘌呤核苷酸的生成。多数 LNS 患者为男性，常见临床表现有精神运动发育迟缓、智力障碍、痉挛性脑瘫、舞蹈手足徐动症、尿路结石、自毁性咬伤和癫痫发作等。血尿酸水平出生时可能就升高，尿酸结晶沉积会导致尿路结石，婴儿期尿布上可能留下橙色晶体，延误治疗可能引发肾衰竭。患者还可能出现多种神经系统症状，其神经系统表现与基底节区多巴胺能神经递质系统功能障碍有关，生化检查可发现次黄嘌呤显著增加，对神经系统产生毒性作用。实验室检查可能提示高尿酸血症，但尿酸水平正常也不能排除 LNS，还可通过检测外周红细胞或皮肤成纤维细胞中 HGPRT 的活性以及 HPRT 基因突变进行诊断。患者脑电图显示非特异性减慢或紊乱，神经影像学检查可见脑萎缩、脑容量和尾状核体积减小。治疗 LNS 的关键之一是治疗高尿酸血症，别嘌醇作为黄嘌呤氧化酶抑制剂可用于治疗。此外，还可通过物理约束管理改善患者自伤行为，使用巴氯芬、加巴喷丁、S - 腺苷 - L - 甲硫氨酸（SAMe）和利培酮等药物改善神经系统症状，目前还有多种治疗方法正在研究中。
- ATIC 缺乏症：氨基咪唑羧酰胺核糖核苷酸转甲酰基酶 / 次黄嘌呤单核苷酸环化水解酶（ATIC）缺乏症是一种罕见的常染色体隐性嘌呤核苷酸代谢障碍疾病，与 ATIC 基因突变有关，该基因位于 2q35。ATIC 编码的双功能酶参与嘌呤从头合成途径，基因突变会使 AICAR TF 活性受影响更大，导致 AICAR 及其去磷酸化产物 ATIC - 核糖核苷积累。研究表明，ATIC - 核糖核苷对碳水化合物和肝脏脂质代谢有显著抑制作用，AICAR 可能对发育中的大脑具有神经毒性，且是 AMP 激活蛋白激酶（AMPK）的激活剂。ATIC 缺乏症的临床表现包括神经发育障碍、严重视力损害（如脉络膜视网膜萎缩）、产前生长障碍、严重脊柱侧凸、面部畸形和早发性癫痫等，癫痫类型多样且多为耐药性癫痫。其发病机制可能与中间代谢产物的毒性作用或嘌呤合成受阻有关。生化检查可发现尿液和脑脊液中 ATIC 核糖核苷水平显著升高，红细胞和成纤维细胞中 AICAR 及其衍生物增加，酶检查显示成纤维细胞中 AICAR TF 活性严重缺乏。MRI 检查可见脑干背核异常信号、胼胝体增厚和髓鞘形成延迟。目前，ATIC 缺乏症尚无特效治疗方法，阻断中间代谢产物的细胞毒性作用可能是有效治疗靶点，抗癫痫药物可用于控制癫痫症状，但临床异质性高，不同患者对药物反应不同，需个体化用药。
- 腺苷单磷酸脱氨酶缺乏症：AMPD2 基因编码腺苷单磷酸脱氨酶（AMPD），参与嘌呤核苷酸循环和腺嘌呤核苷酸分解代谢，催化 AMP 转化为 IMP。1p13 上的 AMPD2 基因纯合变异会导致脑桥小脑发育不全 9 型（PCH9）和痉挛性截瘫 - 63（SPG63）。PCH9 的发病机制可能是 AMPD2 基因纯合变异导致 AMPD 缺乏，影响鸟嘌呤核苷酸生物合成和蛋白质翻译，使 ATP 增加、GTP 减少，导致 GTP 依赖的蛋白质翻译起始缺陷。AMPD2 缺陷小鼠实验发现存在神经退行性变，与神经系统症状的发生有关。PCH9 的常见临床表现包括小头畸形、吞咽困难、精神运动发育迟缓、痉挛、癫痫发作和脑部影像学异常。神经影像学 MRI 显示脑桥小脑发育不全等特征。诊断主要依据典型 MRI 表现和基因检测，EEG 可能显示 θ 和 δ 慢波、β 活动和弥漫性节律减慢，生化测量可发现患者成纤维细胞或神经祖细胞中 ATP 增加、GTP 减少。治疗可通过补充嘌呤从头合成途径的前体，如补充 AICAr 可改善鸟嘌呤核苷酸缺陷水平，减轻神经细胞压力，进而改善症状。
- 双链 RNA 特异性腺苷脱氨酶 2 缺乏症：双链 RNA 特异性腺苷脱氨酶 2（ADAR2）缺乏症是一种罕见的常染色体隐性核酸代谢障碍疾病，由 21q22 上的 ADARB1 基因纯合或双等位基因突变引起。ADARB1 基因编码 ADAR2 酶，催化 A - to - I RNA 编辑，使离子型 α - 氨基 - 3 - 羟基 - 5 - 甲基 - 4 - 异恶唑丙酸（AMPA）谷氨酸受体的 GRIA2 亚基的谷氨酰胺密码子（CAG）转换为精氨酸（CIG），降低 AMPA 受体的钙通透性。ADAR2 缺乏时，AMPA 受体钙通透性增加，导致钙内流或钙依赖性蛋白酶异常激活，可能是其致病机制。该疾病的常见临床表现包括神经发育障碍、肌张力低下、小头畸形、癫痫发作、智力障碍和肢体痉挛等，癫痫发作通常在出生后第一年出现，类型多样。EEG 显示背景节律减慢和双侧多灶性癫痫放电，多数神经影像学表现无特异性，MRI 可显示髓鞘形成延迟、弥漫性脑萎缩和胼胝体发育不全等。生化检查通常正常，诊断主要依靠 ADARB1 基因突变的基因检测。目前，丙戊酸、左乙拉西坦等抗癫痫药物以及生酮饮食和迷走神经刺激疗法对该疾病均无效，使用选择性非竞争性 AMPA 受体拮抗剂（如 perampanel）控制癫痫发作可能是可行的治疗方法，早期干预控制癫痫发作可能有助于减少或延缓脑部病变的进展。
- 肌苷三磷酸焦磷酸水解酶缺乏症：肌苷三磷酸焦磷酸水解酶（ITPase）缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传核酸代谢障碍疾病，ITPA 基因位于 20p.13，编码 ITPase，在嘌呤代谢中发挥关键作用，可将 ITP 转化为 IMP 和焦磷酸，保护细胞免受 ITP、dITP 和黄嘌呤三磷酸（XTP）等核苷酸积累的影响。ITPA 基因突变会损害 ITPase 活性，导致其缺乏，可能引起细胞遗传损伤、触发细胞程序性死亡，并干扰与 ATP 和 GTP 相关的细胞内信号通路。多数患者在出生后几个月内出现癫痫发作，还伴有小头畸形、精神运动发育迟缓、肌张力低下、喂养困难等症状，部分患者还可能出现眼部和心脏受累等症状。癫痫发作类型多样，包括热性惊厥、肌阵挛发作、强直性发作和全身强直 - 阵挛发作等。实验室检查发现红细胞中 ITPase 活性严重降低、ITP 积累，成纤维细胞中 ITPase 活性严重降低但无 ITP 积累。神经影像学显示神经元变性特征，MRI 可见内囊后肢或锥体束 T2 高信号和扩散受限等表现，还常伴有进行性脑萎缩。全外显子测序和 Sanger 测序可检测 ITPA 基因突变，患者生化检查通常无明显异常，EEG 表现高度异质。ITPase 缺乏时，6 - 巯基嘌呤代谢异常，使用硫嘌呤等抗肿瘤药物时需注意药物毒性，在使用利巴韦林治疗丙型肝炎时，ITPase 缺乏可能与贫血的延迟发展有关。目前，ITPase 缺乏症尚无特效治疗方法，对于其导致的严重发育性和癫痫性脑病，应尽早进行抗癫痫治疗，多数癫痫为难治性癫痫，生酮饮食可作为一种治疗选择。
- 二氢嘧啶脱氢酶缺乏症：二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏症是一种罕见的常染色体隐性嘧啶核苷酸代谢障碍疾病，由位于 1p22 的 DPYD 基因突变引起。DPYD 基因编码 DPD，参与嘧啶核苷酸的降解途径，将胸腺嘧啶和尿嘧啶转化为相应的二氢衍生物。DPYD 基因突变导致 DPD 缺乏，阻断胸腺嘧啶和尿嘧啶的降解，使产物 β - 氨基异丁酸和 β - 丙氨酸减少。研究表明，β - 丙氨酸是神经胶质细胞中 GABA 的重摄取阻滞剂，其分子结构与神经系统中的两种主要抑制性神经递质 GABA 和甘氨酸相似，DPD 缺乏导致 β - 丙氨酸生成减少，可能是该疾病神经系统症状的原因。婴儿期的常见临床表现包括精神运动发育迟缓、癫痫发作、小头畸形、肌张力障碍和眼部异常等。成年患者在接受 5 - 氟尿嘧啶等癌症治疗药物后，可能出现严重的威胁生命的表现，如高氨血症脑病，因此在使用 5 - 氟尿嘧啶及其类似物进行癌症治疗前，需筛查 DPD 缺乏症。诊断可通过生化测试（如气相色谱 - 质谱法）检测血液、尿液和脑脊液中胸腺嘧啶和尿嘧啶水平升高，还可检测 DPD 酶活性和 DPYD 基因突变。神经影像学检查显示脑萎缩和白质异常等非特异性表现，EEG 可显示各种类型的癫痫放电。癫痫发作是 DPD 缺乏症的常见症状，抗癫痫治疗是关键，丙戊酸钠、奥卡西平、苯巴比妥等抗癫痫药物可通过增强神经系统中 GABA 的抑制作用来控制癫痫症状，改善病情。
- 二氢嘧啶酶缺乏症：二氢嘧啶酶（DHP）缺乏症是一种罕见的常染色体隐性疾病，影响嘧啶核苷酸代谢，致病基因 DPYS 位于 8q22。DPYS 基因编码 DHP，参与嘧啶降解代谢途径的第二个关键步骤，催化二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶转化为 β - 脲基丙酸和 β - 脲基异丁酸。DPYS 基因突变导致 DHP 缺乏，使嘧啶降解代谢受损，二氢衍生物积累，β - 丙氨酸和 β - 氨基异丁酸减少。β - 丙氨酸减少可能是神经系统障碍的原因，β - 氨基异丁酸作为主要抑制性神经递质甘氨酸的部分受体激动剂，其显著减少也可能导致神经系统症状。常见临床症状包括神经系统症状和胃肠道症状，神经系统症状有癫痫发作、智力障碍、生长发育迟缓、小头畸形和肌张力低下等，胃肠道症状有进食障碍、呕吐、胃食管反流和吸收不良等。生化检查可发现血液、尿液和脑脊液中二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶增加，β - 丙氨酸和 β - 氨基异丁酸减少，酶检查需通过肝活检确定 DHP 酶活性，检测 DPYS 基因突变也有助于诊断。神经影像学研究显示继发性髓鞘形成延迟、进行性神经元萎缩、白质减少和脑萎缩等。目前，该疾病尚无特效治疗方法，多为对症治疗，与 DPD 缺乏
