综述：癌症诊断中计算组织病理学的人工智能现状

《Discover Oncology》：The current landscape of artificial intelligence in computational histopathology for cancer diagnosis

本文是关于癌症诊断中计算组织病理学人工智能应用的综述。涵盖 2013 - 2024 年相关研究，介绍了监督学习、弱监督学习、无监督学习和迁移学习等方法在癌症诊断、预后判断及基因变异识别中的应用，探讨了其未来发展方向，如数据融合、群体学习等。

　　

1. 引言

2022 年，全球有 2000 万新增癌症病例和 1000 万癌症相关死亡病例。肺癌、乳腺癌和结直肠癌是最常见的肿瘤类型，而肺癌、结直肠癌和肝癌的死亡率最高。准确、快速的癌症检测对于降低死亡率和发病率至关重要，活检仍是确诊恶性肿瘤的金标准。在现代，数字化全切片成像（WSI）使组织病理学分析数字化，能够通过算法模型提取临床相关信息。大数据、机器学习（ML）和人工智能（AI）的发展为快速癌症诊断带来了巨大潜力。

计算组织病理学整合医学记录、“组学” 数据和放射 / 病理成像等原始数据，以突出生物学和临床相关信息。“组学”（基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）的价值日益凸显，AI 对于多组学数据整合至关重要。计算组织病理学通过组织病理学图像表征多组学异常，预测预后。ML 利用数据和算法从大型数据集中学习，无需明确编程即可自提升，为医疗问题提供了客观解决方案，减少了传统组织病理学分析中的人际差异，已在放射学、内镜检查和皮肤镜检查等领域取得成功。

AI 在计算组织病理学中的准确性呈指数级提高，深度学习（DL）方法在癌症检测、量化和分型等方面应用广泛，从基础的单小区域分析到乳腺癌分割和胶质瘤分类。本文将全面评估和批判 ML 技术在计算组织病理学中的应用，探讨其当前效用和未来前景。

2. AI 在量化肿瘤范围中的应用

2.1 监督模型

监督学习需要预训练，每个数据点都有相应的输出标签或真实值，算法由此学习输入 - 输出关系，对新的未标记数据进行预测。在组织病理学图像分类中，基于视觉特征的预测是其重要应用。

基于深度学习的细胞或细胞核检测等图像分类任务取得了显著成果。例如，Ciresan 等人开发了基于卷积神经网络（CNN）的像素预测方法，用于检测乳腺癌 H&E 染色组织学图像中的有丝分裂；Wang 等人构建了 CNN 和手工特征的级联集成模型用于有丝分裂检测。这些方法通过在小图像补丁上滑动窗口训练网络进行像素级预测，由病理学家标注包含感兴趣对象（细胞 / 细胞核）的图像补丁。然而，有丝分裂事件通常较少，会导致类别不平衡问题，使训练的 CNN 倾向于多数的非有丝分裂类别。而且，组织病理学图像存在染色和载玻片制备方法导致的变异性和伪影，降低了模型的泛化性和输出质量。

Sirinukunwattana 等人使用空间约束 CNN（SC - CNN）结合手工特征检测细胞核，在 100 张 H&E 染色的结直肠癌图像上取得了较好效果，证明 CNN 在自动学习特征方面有效，结合手工特征可提升性能。Xu 等人采用堆叠稀疏自动编码器（SSAE）算法检测细胞核，改进了概率映射技术，SSAE 通过压缩高维组织病理学图像数据为低维特征，更好地处理了泛化性问题，增强了检测灵敏度，同时学习了多数和少数类别的层次模式，更擅长处理类别不平衡问题。

Ertosun 等人利用基于 CNN 的分子分类框架对胶质瘤进行分级，使用来自癌症基因组图谱（TCGA）的 WSI 数据。该研究在独立数据上训练时，低级别胶质瘤（LGG）分级的准确率为 71%，受制备协议差异（如显微镜、数字化和载玻片制备不同）的 “批效应” 影响，WSI 质量存在伪影，高级别胶质瘤（GBM）与 LGG 在分级上有明显区别，但 LGG 的 II 级和 III 级之间相似性较高，CNN 模块在区分中间级肿瘤时面临挑战。

Zhang 等人结合 CNN 和循环神经网络（RNN）为尿路上皮癌诊断生成临床诊断描述和视觉注意力图，其深度学习模型与 17 位病理学家的诊断效果相当，推动了低成本、下一代 AI 增强的病理学诊断发展。Graham 等人提出统一的全卷积网络（FCN）模型，用于在多组织组织学图像中同时识别细胞核并以 3D 方式确定细胞核分离，通过基于 CNN 的细胞核分割和分类，在多个癌症数据集上进行评估，但面临有用数据有限和实例分割性能评估困难等问题。

Xu 等人采用多通道深度神经网络（DNN）模型进行结直肠癌中的腺体分割和实例识别，利用 GLaS 挑战数据集，其模型融合了多层信息，解决了复杂的特征设计问题，但在腺体实例分割中存在腺体分离困难和预测区域小于真实区域等问题。Gong 等人应用自蒸馏监督对比学习（SDSCL）增强基于 CNN 的计算机辅助诊断（CAD）在 H&E 图像上的内在特征表示，有效解决了训练样本有限的问题。Abousamra 等人应用监督深度学习在大型 TCGA 全切片图像中识别肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），为癌症免疫治疗研究提供支持。Sarker 等人使用基于 CNN 的方法对乳腺癌进行分类，融合了移动倒置瓶颈卷积（FMB - Conv）和双挤压激励（DSE），在乳腺癌 BreakHis 数据集上表现优异，但受低质量图像伪影影响。

当前监督学习面临类别不平衡、染色和制备协议差异等挑战，未来应注重 WSI 处理，以帮助癌症分级、肿瘤定位和大规模特征提取，结合 CNN、Transformer、对比学习和领域特定手工特征的混合方法有望提高诊断准确性。

2.2 弱监督模型

弱监督学习方法在组织病理学中也有应用，如 Hou 等人使用多实例学习（MIL）结合 CNN，将图像中的多个补丁视为实例，仅使用图像级标签，在对 TCGA 的 WSI 进行分类时，对胶质母细胞瘤和 LGG 的分类准确率达到 97%，但细分 LGG 时准确率较低，为 57.1%。

Jia 等人构建了基于 MIL 框架和深度弱监督（DWS）的端到端学习系统，用于分割组织病理学图像中的癌性区域，引入正实例约束利用额外的弱监督信息，优于病理学家的表现，可应用于多种组织病理学成像。

Liang 等人使用弱监督深度学习通过迭代学习进行胃癌图像分割，提出具有重叠区域预测的神经网络，在无需额外手动注释的情况下训练简单网络，取得了 91.09% 的平均准确率，但存在对较小癌性区域识别不足和过度迭代学习导致过拟合的问题。

Wang 等人使用重新校准的多实例深度学习（RMDL）进行全切片胃癌图像分类，采用两阶段框架考虑实例贡献进行图像级标签预测，实验结果表明 RMDL 优于其他方法，但大规模注释工作和加速检测所需的压缩方法仍有待改进。

在组织病理学中，图像分析的可变性带来挑战，标准的实例级聚合方法难以保证准确的图像级预测。MIL 等弱监督学习方法存在实例级预测缺乏验证、依赖热图可视化等问题。虽然弱监督学习方法提供了成本效益高的替代方案，但目前在验证和效率方面仍需改进。未来可通过数据增强和知识蒸馏平衡注释成本，增强人机融合，不过 AI 的应用需要前瞻性临床试验和监管批准，以及标准化处理流程和基准指标。

2.3 无监督模型

无监督学习在计算组织病理学中也发挥着重要作用。Xu 等人使用 SSAE 进行乳腺癌高分辨率组织病理学图像中的细胞核检测，仅从像素强度学习高级特征，取得了较高的 F 值（84.49%）和平均精度召回曲线下面积（AUC - PR，78.83%），优于其他核检测策略，有助于增强分割模型。

Hu 等人应用无监督分类和可解释可视化方法对骨髓细胞成分进行分析，利用生成对抗网络（GAN）结合骨髓数据集，突出细胞多样性，但在分割方法和计算效率方面有待提高，且需要更多临床和基因表达信息重新评估风险。

Bulten 等人使用无监督学习创建自聚类卷积对抗自动编码器对前列腺癌进行分类，无需预先训练，在前列腺癌检测中取得了一定效果，但依赖样本质量，未来应扩展自动编码器以可视化全图像。

Sari 等人提出无监督学习模型通过特征提取量化显著子区域对组织病理学组织进行分类，使用受限玻尔兹曼机（RBM）和深度信念网络（DBN），在结肠组织图像分类中取得了有前景的结果，但在大的非上皮区域可能存在误分类，且在作为全切片扫描仪使用时需要低放大倍数。

Sheikh 等人应用无监督学习处理多图像描述符进行 WSI 诊断，使用堆叠自动编码器，在多个数据集上取得了较高准确率，但在确定最佳补丁大小和处理不平衡数据方面存在限制。

Nam 等人通过回顾性研究使用基于术前 CT 的深度学习模型和无监督学习聚类分析识别肺腺癌患者的组织病理风险因素，预测患者生存，但存在单中心数据、回顾性设计和仅分析表皮生长因子受体（EGFR）突变等局限性。

Niehues 等人在结直肠癌中使用基于注意力的自监督学习识别生物标志物，在识别微卫星不稳定性（MSI）方面表现成功，但在识别 KRAS、NRAS 和 PIK3CA 时未达到临床相关范围。

Hosseini 等人通过修改现有深度学习模型解决现实数据不平衡问题，将知识从标签丰富的源转移到未注释的目标，在前列腺癌图像分类中取得了一定效果。

Fetisov 等人提出无监督元学习分割方法，在前列腺癌组织病理学图像分割中取得了一定成果，但分割精度受补丁大小限制。

Wang 等人引入基于 Transformer 的自监督学习策略（SRCL）和混合 CNN - Transformer 架构（CTransPath），提高了组织病理学中的特征提取能力，但计算成本高，存在误报问题。

Dippel 等人引入 RudolfV 用于数字病理学，整合病理学家知识，在多个基准测试中表现出竞争力，但存在计算复杂性和数据重叠问题。

无监督学习在减少手动注释依赖和增强特征提取方面具有显著能力，但目前存在可解释性有限、假阳性率较高和基于补丁的方法丢失更广泛空间关系等问题。未来研究应注重 WSI 分析与多模态 AI 集成，解决类别不平衡问题，提高无监督学习在 AI 辅助病理学工作流程中的可靠性。

2.4 迁移学习

迁移学习是数字病理学中常用的方法，通过将一个领域的知识转移到另一个领域，解决目标训练数据有限的问题。在组织病理学中，常使用 ImageNet 预训练模型，如 VGGNet、InceptionNet、ResNet 等。

Tsuneki 等人使用迁移学习对前列腺腺癌针吸活检 WSI 进行分类，在不同数据集上取得了较高的 ROC - AUC 值，自动化分类可减轻病理学家负担，提高诊断准确性。

Noorbakhsh 等人使用迁移学习量化肿瘤细胞性（TC）以评估乳腺癌肿瘤负担（TB），在评估新辅助治疗反应方面优于病理学家审查和手工工程方法。

Mahmood 等人使用 Faster - Regional CNN（FR - CNN）创建多阶段有丝分裂细胞检测方法，通过激活图识别有丝分裂细胞，虽然 DL 在有丝分裂细胞检测方面有一定进展，但目前仍依赖大量数据集，在区分有丝分裂和非有丝分裂细胞方面存在挑战，病理学家在决策方面仍优于 AI，FR - CNN 更适合作为辅助工具。

Pantanowitz 等人训练 AI 模型检测乳腺癌有丝分裂，AI 干预提高了检测的精度和灵敏度，加快了任务完成速度。

Kather 等人使用 DL 从常规组织学中推断遗传突变、分子肿瘤亚型、基因表达特征和生物标志物，在多个癌症类型中进行测试，但受多癌症方法数据可用性的限制。

Figueira 等人提出使用域适应网络（ABDA - Net）结合 ResNet50 进行肺癌、乳腺癌和结肠癌检测，通过对抗学习在数据集之间转移知识，但目前的方法仅针对组织病理学图像，未来应整合临床、基因组和放射学等多种数据类型，实现个性化肿瘤诊断和治疗预测。

3. 计算组织病理学中 AI 的未来发展

3.1 数据融合

临床和组织病理学特征不足以可靠预测癌症进展，多源数据的整合对于个性化诊断至关重要。分子特征在识别癌症类型、进展、人口统计学和预后方面的价值日益增加。AI 算法能够从 WSI 中提取蛋白质组学、免疫组织化学（IHC）、遗传和表观遗传数据、光谱图像以及大规模成像（MRI、CT 等）等广泛信息。通过整合当前关于癌症转移分子机制的知识，有助于预测恶性癌症的不良预后和进展特征。“组学” 研究与光谱学结合可识别和定位病理生理细胞和组织改变。病理组学融合提供了组织学图像和 “组学”（突变、拷贝数变异（CNV）、RNA - Seq 等）数据的端到端多模态融合，以预测生存。结合深度学习和现有数据库中的数据集，利用多模态融合（MMF）可在个体层面更快地进行预测。

Chen 等人开发了一种用于泛癌综合组织学 - 基因组分析的多模态数据融合方法，通过弱监督深度学习算法融合异质模态，识别预后特征，在多个癌症类型中改进了预后模型，展示了多模态融合在预测癌症死亡相对风险、识别高低风险患者方面的有效性。未来需要更强大的特征表征和空间组织，以解决肿瘤内异质性、免疫细胞存在和形态变异等微观问题，最大化数据融合和集成的机会。

3.2 群体学习

严格的隐私法规限制了许多医学应用对相关数据的访问。智能合约和区块链技术可通过身份验证安全共享数据，使专家意见或样本在其他诊断系统中运行成为可能，这对计算病理学中的安全、高效基于角色的数据共享有益。

Saldanha 等人尝试将区块链技术集成到基于成像的癌症分子诊断中，通过分散的多中心模型训练（群体学习，SL）解决大数据规模需求和数据障碍问题。该研究在预测结直肠癌中 BRAF 突变状态和微卫星不稳定性（MSI）方面展示了一定的准确性，但模型在提高这两项任务的精度和准确性方面存在不足，可能是由于对本地模型的依赖。群体学习面临数据异质性、计算需求和模型泛化等挑战，不同机构的协议差异可能导致数据集的域转移，使聚合为可泛化的全局模型变得困难，还可能引入偏差。未来可采用混合方法，结合群体学习与自监督学习和域适应，提高模型的稳健性和临床适用性。

3.3 可解释性

临床医生常因对 AI 技术缺乏理解而抵制采用，“黑箱” 问题描述了解释 AI 模型的挑战。Bhattacharjee 等人探索了可解释的计算机视觉（XCV），使用深度学习模型对前列腺癌进行分类和区分，通过激活层可视化（ALV）、局部可解释模型无关解释（LIME）、Shapley 加性解释（SHAP）和梯度加权类激活映射（Grad - CAM）等技术展示模型决策的透明度。他们的 Light - Dense CNN（LDCNN）在前列腺癌组织图像分类和癌症检测中表现优异，该研究为其他癌症和实际健康场景中的可解释 AI 应用提供了参考。

3.4 三维（3D）组织病理学

技术进步使大组织样本的三维成像成为可能，类似于 H&E 染色切片。这种方法能够检测二维切片中难以观察到的具有诊断意义的组织，如淋巴管血管侵犯、微小残留和三级淋巴组织。在前列腺癌中，三维成像能更好地表征肿瘤微环境（TME）的异质性和不规则性，有助于理解免疫细胞迁移，从而辅助治疗。然而，三维组织病理学解释因数据复杂和数据量大而具有挑战性。近期研究训练 AI 逐片处理三维图像切片，其性能优于当前的二维组织病理学 AI 应用。

3.5 视觉 Transformer（ViTs）

ViTs 是专为图像分类任务设计的深度学习架构，通过将图像划分为补丁，经过 Transformer 层处理，捕捉全局关系以实现有效模式识别。Chen 等人结合 CNN 和 ViT，使用基于 ResNet 的并行双分支网络（DBNet）捕捉组织学图像中的局部和全局元素，在胃癌识别中优于传统 CNN 模型。

Vorontsov 等人开发的 ViT 模型 Virchow，在大量 H&E WSI 上训练，在泛癌检测和多种癌症生物标志物检测中表现出色，能够同时进行癌症检测、亚型分类和生物标志物预测，但数据集来自单一机构，可能限制了模型的泛化性。

Chen 等人引入的通用基础模型 UNI，在多个诊断任务中优于先前模型，具有分辨率无关分类和少样本学习能力，但在分割任务和多模态集成方面存在局限。

Lu 等人开发的多模态生成式 AI 助手 PathChat，结合 ViT 和大语言模型，在病理学问题基准测试中表现出色，可作为实时病理学导师和决策支持工具，但存在临床和辅助知识有限、部署成本高、无法处理 WSI 等问题。

3.6 偏差缓解

Vaidya 等人研究发现计算病理学模型存在人口统计学偏差，导致不同人口群体在癌症亚型分类和突变预测等任务中的性能差异。公开可用数据集（如 TCGA）在关键任务中存在人口群体代表性不足的问题，不同种族患者在癌症亚型分类中的 AUROC 存在差异。尽管无监督视觉基础模型在一定程度上减少了性能差距，但无法完全消除偏差，需要进一步的偏差缓解措施，如站点分层、染色归一化和测试集重采样等，但这些方法的效果有限，还需要更全面的策略。同时，分布转移也会影响机器学习模型的性能，Kulinski 等人提出的框架可解释分布转移，有助于针对性的数据增强和域适应，但在处理复杂内容转移和保持解释可解释性方面仍面临挑战。在计算组织病理学等敏感领域，减少偏差对于确保公平的诊断结果至关重要，未来需要深入研究人口因素之间的复杂相互作用，开发更公平、对偏差特征不敏感的模型。

4. 结论

AI 在癌症研究，尤其是诊断和预后方面取得了显著进展，多种模型的准确性不断提高，能够执行复杂功能。然而，将 AI 技术从研究转化为临床应用仍面临挑战<