综述：家族性混合性高脂血症：神话还是现实？

《Current Atherosclerosis Reports》：Familial Combined Hyperlipidemia: Myth or Reality?

这篇综述深入探讨了家族性混合性高脂血症（FCHL）。FCHL 是一种多基因疾病，主要影响甘油三酯代谢，与胰岛素抵抗和脂肪酸代谢紊乱密切相关。文中阐述了其代谢特征、遗传基础、多种类型高脂血症的表现，强调在临床实践中该诊断对识别高心血管风险患者的重要性。

　　

家族性混合性高脂血症的研究背景

1973 年，Goldstein 及其同事首次描述了家族性混合性高脂血症（Familial Combined Hyperlipidemia，FCHL），同年 Rose 和 Nikkil? 等人也发表了类似研究。最初，FCHL 被认为是一种常染色体显性遗传的脂质代谢紊乱疾病，会增加动脉粥样硬化风险。以往研究多依据 “多种类型高脂血症”、血浆载脂蛋白（apo）B 浓度升高和早发性心血管疾病（CVD）家族史来诊断 FCHL。

在探寻 FCHL 遗传基础的过程中，研究人员曾试图寻找与之相关的单个基因，但并未成功。如今，FCHL 被普遍认为是一种多基因疾病，不同突变可导致相同表型。FCHL 患者易出现心血管并发症，同时患 2 型糖尿病和脂肪性肝病的风险也较高。

家族性混合性高脂血症的代谢特征

FCHL 具有多种代谢特征，其中研究较为深入的是肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）过度产生。此外，胰岛素抵抗也是 FCHL 的一个显著特征。

血浆游离脂肪酸（FFA）代谢异常在 FCHL 中也较为常见。一些研究认为，FCHL 患者可能存在血浆 FFA 代谢受损，导致肝脏脂肪酸通量增加。不过，这一观点仅在少数体内实验中得到验证，且 FFA 代谢是一个复杂的过程，涉及多种分子和机制。

FCHL 患者的激素敏感性脂肪酶（HSL）活性在体外研究中显示降低，但体内研究并未完全支持这一结果，仅证实了 HSL 水平的胰岛素抵抗。

FCHL 患者还存在其他代谢紊乱，如乳糜微粒残粒清除延迟、边缘性致动脉粥样硬化脂蛋白浓度升高、餐后 FFA 升高、餐后酮体增加、餐后 C3 反应受损、小而密低密度脂蛋白（LDL）增多等。同时，FCHL 患者肝内脂质含量增加，49% 的患者符合超声诊断的脂肪性肝病标准，在高甘油三酯血症表型的患者中这一比例更高。

家族性混合性高脂血症的遗传基础

多年研究排除了 FCHL 由单基因引起的可能性，新一代研究方法证实其具有多基因性质，单核苷酸多态性（SNPs）对甘油三酯升高有显著影响。

早期研究认为 FCHL 的表型分离符合常染色体显性遗传模式，因此研究人员通过连锁分析和关联研究寻找主要的单基因效应。1991 年，Wojciechowski 等人发现 APOA1 - C3 - A4 基因簇与 FCHL 相关，但该结果未能重复。随后，Pennacchio 等人发现 APOA5 对甘油三酯有很强的调节作用，携带 - 1131 T 罕见变异的个体在 FCHL 患者中比例较高。

1998 年，两个研究小组同时发现 1q21 - 23 区域与 FCHL 相关，并确定上游刺激因子 1（USF - 1）可能是该区域与 FCHL 关联的候选基因。然而，这些研究结果都不能普遍解释 FCHL 的表型。

后来的研究利用多基因风险评分（PRS）进一步支持了 FCHL 的多基因基础。虽然不同研究结果因纳入对象和 SNP 选择不同而略有差异，但约 25% 的 FCHL 个体显示出甘油三酯升高的 SNPs 过度表达，而升高 LDL - C 的 SNPs 出现频率较低。

此外，研究还发现了许多 “FCHL 相关基因”，如参与甘油三酯代谢的 LPL、APOC3、APOA5 等，参与脂肪积累和 VLDL 过度产生的 GCKR，以及参与 LDL 代谢的 LDL - R、PCSK9 和 SREBP - 2 等。但这些基因在 FCHL 中的比例并不比在高甘油三酯血症中更高，ANGPTL3 基因的功能缺失会导致家族性混合性低血脂症，其在 FCHL 中的作用尚未得到证实。

家族性混合性高脂血症的多种类型高脂血症

FCHL 的一个显著特征是在亲属中同时存在不同的脂蛋白表型，即 “多种类型高脂血症”，个体患者在较长时间内也可能表现出不同的表型。

Utrecht 脂质小组的研究发现，FCHL 患者与对照组在空腹和餐后血脂谱变异性上并无显著差异。Maastricht 小组通过研究血清甘油三酯和胆固醇的关系，发现当血清甘油三酯>1.5mmol/L时，富含甘油三酯的 VLDL1 颗粒会与 LDL 颗粒交换甘油三酯和胆固醇酯，从而导致血清甘油三酯与 LDL - C 呈抛物线关系。这种关系并非 FCHL 所特有，在普通人群和 2 型糖尿病患者中也存在。

FCHL 患者的遗传易感性会导致甘油三酯升高，同时对高胆固醇水平的遗传易感性会使抛物线曲线向上移动，从而使个体可能表现出高胆固醇血症、高甘油三酯血症或混合性高脂血症。肝内脂质含量的变化会影响胰岛素介导的 VLDL 产生，进而影响脂质表型。由于肝内脂质含量受多种因素影响，如体重变化，甚至一次高脂饮食就可使其改变，这使得 FCHL 的临床诊断具有一定挑战性。

家族性混合性高脂血症：是神话还是现实

在临床实践中，医生经常会遇到混合性高脂血症且 LDL - C 浓度相对正常的患者，他们在相对年轻时就会出现心血管并发症，这些患者常伴有轻度至中度血浆甘油三酯升高、血浆 apo B 浓度升高和 CVD 家族史。

一项 15 年的随访研究表明，即使在积极降脂治疗的时代，FCHL 患者仍易发生心血管并发症，且心血管风险图表（如 SCORE）无法充分评估这种风险。同时，FCHL 患者患 2 型糖尿病的风险也显著增加，这在很大程度上与脂肪性肝病的存在有关。

因此，如果放弃 FCHL 作为一种独特的家族性疾病诊断，可能会导致具有 “FCHL 表型” 的患者及其亲属的心血管代谢风险无法得到充分识别。在临床诊断和治疗中，应考虑患者的早发性心血管疾病家族史，测量非 HDL 胆固醇或 apo B 水平作为治疗靶点，并关注 2 型糖尿病的风险，评估肝内脂质积累情况有助于风险分层，对脂肪性肝病患者进行强化生活方式干预可能有助于降低血脂水平和 2 型糖尿病风险。

FCHL 可被视为一组 “易感性基因”，在与环境因素相互作用时产生脂质表型。虽然这一新观点需要对分类学进行调整，但许多其他代谢性疾病，如肥胖、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和 2 型糖尿病等也具有类似的多基因性质。数据驱动的方法已在 2 型糖尿病和 MASLD 中识别出不同亚型，这种方法可能对多基因脂质疾病的研究也有益处。在临床应用之前，积极治疗具有 “FCHL 表型” 的患者以预防心血管代谢并发症至关重要。