综述：癌症发病机制与药理学中的性别差异

《Clinical and Translational Oncology》：Sex and gender differences in cancer pathogenesis and pharmacology

本文是一篇关于癌症的综述，探讨了性别差异在癌症流行病学、发病机制、预后及治疗中的影响。研究发现，多数非生殖系统癌症男性发病率更高，但胆囊癌和甲状腺癌在女性中更常见。性别差异还体现在药物代谢动力学和药效学上，影响治疗效果与毒性，临床实践和研究应重视性别因素。

　　

引言

在癌症治疗中，个性化疗法至关重要，而性别差异是其中不可忽视的因素。“性（sex）” 和 “性别（gender）” 虽常被混淆，但含义不同。“性” 由染色体、生殖器官和激素决定，是生物学特征；“性别” 则基于社会对男女的预期规范、行为和角色，是社会构建。然而，癌症研究长期忽视性别差异，临床研究中女性代表性不足，导致对性别影响癌症机制及治疗反应的理解不完整。本文将探讨癌症在流行病学、发病机制、治疗药物动力学和药效学方面的性别差异。

癌症发病率和死亡率的性别差异

根据 GLOBOCAN 2022 数据，癌症总体发病率男性略高于女性，每 10 万人中男性发病率比女性高 14%。多数非生殖功能相关癌症，男性发病率和患病率更高，如肺癌、食管癌、肝癌等，但胆囊癌和甲状腺癌女性患者居多。癌症死亡率同样男性高于女性，这使得女性癌症幸存者更多，5 年患病率更高。不过，不同癌症类型的生存情况不同，黑色素瘤、甲状腺癌等癌症女性生存率较高，而膀胱癌和卡波西肉瘤男性生存率更高。

癌症流行病学的性别差异

在多种癌症中，女性确诊时疾病分期往往更早，这与癌症相关死亡率密切相关，是女性死亡率较低的原因之一。造成这种差异的因素包括：医疗专业人员的转诊偏见，男性乳腺症状患者转诊接受专科评估的可能性低于女性；女性更常进行自我检查，能更早发现癌症迹象；女性更积极参与筛查项目和寻求健康建议，但在一些发展中国家，女性因社会经济和文化因素，就医可能性低于男性。此外，癌症流行病学的性别差异不能仅用健康行为、饮食、生活习惯和环境暴露差异解释，还涉及潜在的致病机制。

癌症发病机制的性别差异

1. X 和 Y 染色体在癌症发展中的作用：男女最明显的遗传差异在于性染色体，女性存在 X 染色体失活（XCI）现象，通过 XIST 长链非编码 RNA 使一条 X 染色体上多数基因沉默，但部分肿瘤抑制基因（如 MAGEC3、KDM6A 等，称为 EXITS）可逃避失活，女性有两个表达拷贝，比男性更具抗癌保护作用。同时，XCI 导致基因表达镶嵌性，增加了女性潜在表型和基因型组合的多样性。男性 Y 染色体基因表达减少，如 Y 染色体丢失（LOY）或极端下调（EDY），与肿瘤负担增加、基因组不稳定和癌症风险上升相关。
2. 男性和女性激素的影响：性激素在男女特定癌症发病率差异中起作用。雌激素（如雌二醇）可抑制男性常见癌症（如食管癌、结直肠癌等）的肿瘤细胞增殖、促进自噬，但在非小细胞肺癌（NSCLC）中，雌二醇激活 EGFR 通路促进肿瘤发展，还能增加甲状腺癌的细胞增殖。睾酮则促进食管癌、肾癌和膀胱癌的肿瘤细胞增殖。此外，性激素影响免疫系统，睾酮降低免疫球蛋白水平，雌二醇增加免疫球蛋白和生存介质产生，还影响 T 细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞功能，导致肿瘤在男女中的行为差异。
3. 遗传和表观遗传差异：多组学数据揭示癌症中存在性别偏向的生物学过程。TCGA 数据集显示，不同性别肿瘤的体细胞突变数量和类型存在显著差异，如男性尿路上皮癌、黑色素瘤等突变负担较高，女性胶质母细胞瘤突变负担较高，且部分癌症突变负担差异与 DNA 修复效率有关。不同性别肿瘤的驱动基因和临床相关突变对预后的影响也不同，如结直肠癌中 BRAF 和 KRAS 突变的预后意义在男女中存在差异。在表观遗传方面，DNA 甲基化在男女间存在差异，影响肿瘤发生和免疫信号传导，不同癌症类型中男女基因甲基化模式不同。此外，染色质可及性和非编码 RNA（如 miRNA）表达也存在性别差异，影响肿瘤的发生发展和免疫逃逸。
4. 代谢和氧化差异：男女癌症细胞代谢存在差异。男性 NSCLC 患者葡萄糖转运蛋白 GLUT1 表达更高，与不良预后相关，且男性癌细胞更倾向于通过糖酵解途径产生乳酸，促进肿瘤进展；女性癌细胞则更多通过戊糖磷酸途径代谢葡萄糖。在胶质瘤患者中，高糖酵解活性代谢基因谱对男性预后不良，对女性却有保护作用。男女在脂肪组织分布、脂质代谢和对氧化应激的反应上也不同，脂肪组织相关的慢性低度炎症与癌症风险增加有关，男性基础炎症和氧化标记物水平较高，女性抗氧化防御机制更有效。

药理学的性别差异

1. 药代动力学：抗癌药物的药代动力学在男女间存在差异，影响治疗效果和毒性。女性药物吸收受较高胃 pH 值和较慢胃排空时间影响；身体组成差异（如脂肪质量、无脂肪质量和总含水量）导致水溶性药物在男性中分布容积（Vd）更高，脂溶性药物则相反，且血浆蛋白结合差异也受雌激素影响。肝脏代谢主要由细胞色素 P450（CYP）酶决定，女性 CYP3A 水平较高，男性 CYP2E1 和 CYP1A 活性较高，雌激素可与药物竞争 CYP 酶影响代谢。肾脏药物消除和粪便药物排泄在男女间也存在差异，女性肾清除率较慢，男性结肠转运时间更快、粪便重量更大，导致女性全身药物暴露量更高。多种抗癌药物存在药代动力学性别差异，如 5 - 氟尿嘧啶在女性中消除较慢、不良反应发生率更高，多柔比星在男性中清除更快等，提示应根据性别调整给药剂量。
2. 药效学：相对于药代动力学，对药效学性别差异的了解较少。性激素可影响肝脏酶活性，性激素受体（如 ER）可通过调节下游信号通路和外排蛋白表达介导耐药性。性别相关的免疫功能差异影响免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效，女性抗原驱动免疫反应更强、肿瘤突变负担更低，导致男性对 ICIs 治疗反应更好，但女性因 T 细胞免疫反应相关基因过表达，发生免疫相关不良事件（如 ICI 心肌炎）的风险更高。此外，其他受体表达的性别差异也影响药物活性，如阿片类药物在女性中的镇痛效果较差。

结论

癌症流行病学、发病机制和治疗效果存在性别差异，涉及多种潜在致病机制和药理学机制。在癌症研究和临床实践中，应将性别作为重要变量考虑，制定性别特异性的癌症诊断、分型（生物标志物）、预后评估和治疗方法。目前关于性别对癌症影响的数据有限，需要进一步研究。