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急性髓细胞白血病（AML）治疗决策困难，研究人员开展了 AML 患者无事件生存期（EFS）与内源性病毒元件（EVE）开放阅读框（ORF）异常表达关系的研究。结果发现 HERVK9 ORF 表达与 EFS 相关，可辅助确定 AML 患者前期异基因造血细胞移植（allo - HCT）指征。
急性髓细胞白血病（Acute Myelocytic Leukemia，AML）是成年人中常见的血液系统恶性肿瘤。目前，以阿糖胞苷联合蒽环类药物的 “3 + 7 方案” 虽为治疗金标准，但部分患者对细胞毒性药物耐药，需进行异基因造血细胞移植（Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation，allo - HCT）。allo - HCT 虽有强大的抗肿瘤作用，却也伴随着较高的治疗相关死亡率。
当前，依据细胞遗传学和分子学异常进行的风险分层，可将 AML 患者分为低、中、高风险组，用于指导 allo - HCT 的实施。然而，对于中危组患者以及部分低危组缓解后复发的患者，最佳治疗策略仍存在争议。内源性病毒元件（Endogenous Viral Elements，EVE）是插入到生殖系并垂直传播给后代的病毒基因或基因组序列，在多种恶性肿瘤中存在异常表达，且部分 EVE 可作为新抗原引发抗肿瘤免疫反应。但 EVE 异常表达在 AML 中的作用却鲜为人知。
为了解决这些问题，日本东海大学医学院等研究机构的研究人员开展了一项关于 AML 患者 EVE - ORF 表达与预后关系的研究。研究发现，人类内源性逆转录病毒 K9（HERVK9）的 ORF 表达水平与 AML 患者的无事件生存期（Event - Free Survival，EFS）相关，且独立于传统风险分层。这一发现意味着 HERVK9 表达有望成为重要的预后指标，辅助医生确定 AML 患者前期 allo - HCT 的指征，为 AML 的精准治疗提供了新方向。该研究成果发表在《Retrovirology》杂志上。
研究人员开展此项研究主要用到了以下关键技术方法：首先，从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）、基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）等数据库获取 AML 患者和正常造血前体细胞（Hematopoietic Precursor Cells，HPCs）的 RNA 测序（RNA - seq）数据；然后，运用 HISAT2、StringTie、DESeq2 等软件对数据进行处理和分析，识别差异表达的 EVE（DE - EVEs）和基因（DEGs）；最后，通过基因集富集分析（Gene - Set Enrichment Analysis，GSEA）、生存分析等方法探究相关基因与 AML 预后的关系。
下面介绍具体的研究结果：
- 验证分析数据集：对 RNA - seq 数据集进行质量评估，主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）和统一流形逼近与投影（Uniform Manifold Approximation and Projection，UMAP）显示 AML 患者和 HPCs 样本可明显区分，TCGA - LAML 数据集质量较好，作为主要数据集，GSE49642 作为验证数据集。
- 检测差异表达的 EVE ORF：通过对多个数据集的差异表达分析，排除批次效应影响后，确定了 1517 个 AML 特征性 DE - EVE ORF，包括 557 个 LTR 型和 960 个非 LTR 型。PCA 和 UMAP 分析表明，DE - EVE ORF 表达模式与常见细胞遗传学异常和形态学特征无关（除 FAB - M3 外），且染色体 19 是 DE - EVE ORF 表达的热点区域。
- DE - EVE 家族的富集分析：利用 Repbase 注释确定了 14 个在 AML 细胞中差异表达的 EVE 家族，其中 HERVK 和 HERVK9 家族表达分布较广，具有较高异质性。
- HERVK9 表达与 AML 患者 EFS 的相关性：在排除部分干扰因素后，对 90 例 AML 患者进行生存分析，发现 HERVK9 家族表达值与 EFS 相关，高 HERVK9 表达与更长的 EFS 相关，且该结果在未进行前期 allo - HCT 的患者中也得到验证。多因素分析表明，HERVK9 表达是独立于其他已知预后因素的风险因素。此外，位于染色体 19 的两个 HERVK9 - derived ORFs 与更高表达和更长 EFS 相关，并通过逆转录定量聚合酶链反应（PCR）进行了验证。
- 高 HERVK9 表达与免疫反应和凋亡信号的关系：基因集富集分析显示，高 HERVK9 表达的 AML 细胞中，与免疫反应、抗原加工和呈递、同种异体排斥、p53 通路和凋亡相关的基因集显著上调，提示 HERVK9 异常表达可能通过异常的抗原加工和呈递，介导同种异体免疫反应，促进 AML 细胞凋亡。
研究结论表明，HERVK9 表达与强化化疗治疗的 AML 患者的 EFS 改善呈正相关，且独立于既定的风险分类，如 FAB 分类、细胞遗传学或基因异常。在讨论部分，研究人员指出该研究首次系统分析了所有 EVE - derived ORFs 的表达，确定 HERVK9 - derived ORFs 是 AML 中最强的预后因素。鉴于新抗原是免疫治疗的理想靶点，后续研究可进一步探究 AML 细胞中 HERVK9 翻译的肽段。同时，研究也存在局限性，如需要对不同细胞类型的 EVE 表达进行单细胞转录组分析，缺乏部分临床信息，可能存在混杂因素影响预后，且转录组分析无法完全评估抗肿瘤免疫反应等。但总体而言，该研究为 AML 的治疗和预后评估提供了新的视角和潜在的生物标志物，有助于推动 AML 精准治疗的发展。
