CircPRKCA：食管鳞状细胞癌转移调控新靶点及潜在治疗新方向

《Journal of Translational Medicine》：CircPRKCA facilitates esophageal squamous cell carcinoma metastasis via m5C-dependent CSF2 mRNA stabilization

为探究食管鳞状细胞癌（ESCC）转移机制，研究人员开展了 circRNA 与 ESCC 关系的研究。发现 circPRKCA 在 ESCC 中高表达，通过 YBX1/CSF2 信号通路促进转移。该研究为 ESCC 治疗提供潜在靶点，具有重要意义。

　　在癌症的研究领域中，食管鳞状细胞癌（ESCC）是一个不容忽视的 “顽敌”。它是全球常见的恶性肿瘤之一，在中国，其作为食管癌的主要病理类型，严重威胁着人们的健康，是癌症相关死亡的第五大原因。由于 ESCC 具有高侵袭性和转移性，晚期患者的五年生存率不到 15%，这一现状使得探寻其转移机制变得刻不容缓。

Circular RNAs（circRNAs）作为一类特殊的非编码 RNA，在癌症进展中扮演着重要角色，可通过多种方式调节肿瘤的发展。然而，在 ESCC 中，circRNAs 的具体作用机制尚不明晰。研究人员在前期对 ESCC 组织和癌旁组织的高通量测序分析中，发现了 hsa_circ_0007580（即 circPRKCA），其在 ESCC 中差异表达，且父基因 PRKCA 被认为是癌基因，但 circPRKCA 在 ESCC 中的具体调控机制和功能通路仍有待研究。

为了深入探究这些问题，河北医科大学第四医院的研究人员开展了一系列研究。研究结果表明，circPRKCA 在 ESCC 组织中显著高表达，且与患者不良预后相关，可促进 ESCC 细胞的迁移、侵袭和血管生成，在体内也能增强 ESCC 的转移能力。该研究发表在《Journal of Translational Medicine》上，为 ESCC 的治疗提供了新的潜在靶点和方向，意义重大。

研究人员采用了多种关键技术方法。利用组织微阵列样本，对大量 ESCC 标本和相邻非肿瘤组织进行研究；通过荧光原位杂交（FISH）技术，确定 circPRKCA 的表达、细胞内定位和潜在预后价值；运用 mRNA 测序筛选 circPRKCA 的下游靶基因；还借助免疫沉淀和甲基化 RNA 免疫沉淀（MeRIP）分析等技术，探索其调控机制 。

研究结果主要包括以下几个方面：

• circPRKCA 的特征验证：circPRKCA 由 PRKCA 的外显子 9 - 13 环化形成，长度为 606 nt。实验证实其具有环状结构，稳定性高于线性转录本，且主要定位于细胞质。
• circPRKCA 与 ESCC 预后的关系：基于组织微阵列的 RNA FISH 分析显示，circPRKCA 在 ESCC 组织中的表达显著高于相邻组织。其表达水平与患者的淋巴结转移和临床分期相关，高表达 circPRKCA 的患者总体生存率降低，是 ESCC 患者独立的预后风险因素。
• circPRKCA 对 ESCC 转移的影响：通过功能实验，发现 circPRKCA 虽对 ESCC 细胞增殖影响不大，但能显著增强其迁移、侵袭和血管生成能力。体内实验也表明，circPRKCA 可促进 ESCC 的肺转移。
• circPRKCA 促进 ESCC 转移的机制：RNA pull - down、质谱分析等实验发现 circPRKCA 与 YBX1 蛋白结合。circPRKCA 通过抑制泛素 - 蛋白酶体途径，稳定 YBX1 蛋白的表达。
• CSF2 作为 circPRKCA 的下游靶基因：mRNA 测序结合数据库分析，确定 CSF2 是 circPRKCA 的下游靶基因。circPRKCA 可正向调节 CSF2 的表达，外源性添加重组人 CSF2（rhCSF2）能逆转 circPRKCA 敲低对 ESCC 细胞生物学功能的抑制作用。
• circPRKCA/YBX1 对 CSF2 mRNA 稳定性的调控：YBX1 可与 CSF2 结合，CSF2 存在 m⁵C 修饰位点。研究表明，circPRKCA/YBX1 通过依赖 m⁵C 修饰的机制，增加 CSF2 mRNA 的稳定性。

研究结论和讨论部分指出，circPRKCA 在 ESCC 中高表达，通过 YBX1/CSF2 信号通路促进 ESCC 的转移，可作为评估 ESCC 患者转移风险的生物标志物和潜在的治疗靶点。然而，该研究也存在一定局限性，如临床分析的样本量相对较小，且未深入探讨 circPRKCA 与其他 RNA 结合蛋白的相互作用。尽管如此，这项研究仍为 ESCC 的研究和治疗开辟了新的方向，有助于推动 ESCC 诊疗领域的进一步发展，为改善 ESCC 患者的预后带来新的希望。