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在视网膜退行性疾病研究中，为探究聚 ADP - 核糖聚合酶（PARP）抑制对 rd2 视网膜中视锥细胞的影响，研究人员开展了相关研究。结果发现 PARP 抑制剂能减少视锥细胞损失，改善相关指标。这为视网膜退行性疾病治疗提供了新方向。
在神秘的视网膜世界里，遗传因素引发的视网膜退行性疾病（IRDs）就像隐藏在暗处的 “杀手”，威胁着人们的视力健康。据统计，超过 300 个基因的突变都可能导致 IRDs。其中，PRPH2 基因突变会破坏光感受器外段结构，使视杆和视锥光感受器缓慢且渐进性退化，引发如视网膜色素变性（RP）、Leber 先天性黑蒙等严重视网膜疾病。虽然人们已经知道 PARP 在细胞生理中起着关键作用，其过度激活与视网膜疾病有关，且 PARP 抑制剂在治疗某些癌症和部分神经退行性疾病方面展现出潜力，但在视网膜疾病中，PARP 抑制对视锥细胞的具体影响及作用机制仍迷雾重重。为了揭开这层神秘面纱，来自 Balikesir 大学医学院、Radboud 大学医学中心等多个研究机构的研究人员展开了深入探索，相关研究成果发表在《Acta Neuropathologica Communications》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。他们以 rd2 小鼠和野生型（wt）小鼠为实验对象，运用器官型视网膜培养技术，在体外模拟视网膜环境进行药物处理实验。通过 TUNEL 检测（一种用于评估细胞死亡的实验方法）、免疫组织化学染色（如 PAR 免疫组化、GFAP 免疫荧光染色等，用于检测特定蛋白的表达情况）、氧化应激指标检测（测定谷胱甘肽（GSH）、氧化型谷胱甘肽（GSSG）和丙二醛（MDA）的含量）等技术，从不同角度对视网膜进行研究。
研究结果如下：
- PARP 抑制降低 rd2 光感受器中的 PARylation 水平：研究人员用不同浓度的 PARP 抑制剂（奥拉帕尼（Olaparib）、BMN - 673 和 3 - 氨基苯甲酰胺（3AB））处理体外 rd2 器官型视网膜培养物一周。结果显示，100nM 奥拉帕尼、3nM BMN - 673 和 10nM 3AB 处理组的 PARylation 水平显著降低，这表明 PARP 抑制剂能够有效抑制 PARP 的活性，减少 PAR 在 rd2 视网膜中的积累。
- PARP 抑制减少 rd2 视网膜中的光感受器细胞死亡：选择 100nM 奥拉帕尼、3nM BMN - 673 和 10nM 3AB 进行实验，发现这些浓度能显著减少 rd2 器官型视网膜培养物中的死亡细胞数量，增加外核层（ONL）厚度和光感受器行数。其中，3nM BMN - 673 的效果最为显著，这说明 PARP 抑制对 rd2 视网膜光感受器具有明显的保护作用，有助于维持视网膜的结构完整性。
- rd2 视网膜中视锥光感受器密度降低：测量野生型和 rd2 视网膜中视锥光感受器的百分比和密度，发现 rd2 视网膜在 P15、P18 和 P24 时，视锥光感受器的百分比和密度均显著降低，且在视网膜周边区域密度下降更为明显。TUNEL 检测与视锥标记物共定位显示，rd2 视网膜中视锥细胞死亡显著增加，在光感受器退化高峰期（P18），死亡视锥细胞占总光感受器死亡的 60.9%。这表明 rd2 视网膜中视锥光感受器对疾病更为敏感，容易受到损伤。
- PARP 抑制保护 rd2 视网膜中的视锥光感受器：用最有效浓度的 PARP 抑制剂处理 rd2 器官型视网膜培养物，发现视锥光感受器的百分比和密度显著增加，视锥细胞死亡显著减少。其中，BMN - 673 组视锥光感受器细胞死亡最少。这充分证明 PARP 抑制能够有效保护 rd2 视网膜中的视锥光感受器，提高其存活率。
- PARP 抑制减少 rd2 器官型视网膜培养物中的 Müller 细胞激活：对 rd2 视网膜进行 GFAP 分析，发现 3nM BMN - 673 和 10nM 3AB 处理组的 GFAP 表达下调，这表明 PARP 抑制可以减少 Müller 细胞的激活，抑制其在视网膜退行性变中的不良作用。
- PARP 抑制降低 rd2 视网膜中的氧化应激标记物：测量 GSH、GSSG 水平及 GSH/GSSG 比值，发现 BMN - 673 处理组的 GSH 水平显著增加，GSSG 水平显著降低，GSH/GSSG 比值显著升高，而 MDA 水平无显著变化。这说明 PARP 抑制能够减轻 rd2 视网膜的氧化应激，保护视网膜细胞免受氧化损伤。
- PARP 抑制改善视杆外段发育：研究发现 3nM BMN - 673 处理后，rd2 器官型视网膜培养物中视紫红质染色密度显著增加，表明 PARP 抑制有助于改善 rd2 视网膜中视杆外段的发育，促进光感受器的正常功能。
- PARP 抑制减少 rd2 视网膜中增加的细胞外囊泡：研究发现 rd2 视网膜在 P18 时，外核层（ONL）中 CD9（一种细胞外囊泡标记蛋白）表达显著增加，而 3nM BMN - 673 处理组的 CD9 表达降低。这提示 PARP 抑制可能通过调节细胞外囊泡的相关活动，对视网膜退行性变产生影响。
研究结论和讨论部分表明，本研究揭示了奥拉帕尼、BMN - 673 和 3AB 对 rd2 视网膜中视锥和视杆光感受器退化具有神经保护作用，其中 BMN - 673 效果最佳。研究还发现了 PARP 依赖性神经保护的新机制，包括减少 CD9 表达、降低 Müller 细胞活性、增强抗氧化能力等。这些发现为视网膜退行性疾病的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略，有助于开发更有效的治疗方法，改善患者的视力预后。
