Voxel-wise 洞察早期阿尔茨海默病病理进展：APOE、记忆衰退与疾病关联的深度剖析

《GeroScience》：Voxel-wise insights into early Alzheimer’s disease pathology progression: the association with APOE and memory decline

为探究载脂蛋白 E（APOE）基因型对阿尔茨海默病（AD）生物标志物进展的影响，研究人员分析 100 名认知正常和轻度认知障碍参与者的纵向数据。结果发现 APOE ε4 携带者伴记忆衰退时，β 淀粉样蛋白（Aβ）积累和灰质（GM）萎缩更明显，该研究有助于优化早期干预策略。

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见的进行性神经退行性疾病，也是导致痴呆的主要原因。它的发病机制复杂，有着多样的时间和表型病程。目前，对于 AD 两大主要病理特征，即 β 淀粉样蛋白（amyloid beta，Aβ）积累和以灰质（gray matter，GM）萎缩为代表的神经退行性变的时空模式，科学界尚未完全明确。

APOE 基因型作为 AD 的主要遗传风险因素，其对 Aβ 和 GM 病理变化空间进展的影响也存在诸多未知。过往研究在探讨 APOE 基因型对 Aβ 空间进展影响时，存在研究时间短、未考虑基线 Aβ 水平对后续进展的影响，以及未区分 Aβ 积累者和非积累者等问题，可能导致结论偏差。在 GM 萎缩方面，相关研究结果也相互矛盾，且许多纵向研究忽视了认知衰退这一重要因素。

为了深入了解这些问题，来自瑞士苏黎世大学等机构的研究人员开展了一项研究。该研究旨在探究 APOE 基因型与 Aβ 病理和 GM 体积变化（反映萎缩）的时空进展模式之间的关系，同时考虑记忆衰退和基线 Aβ 水平的相互作用。

研究人员从阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）数据库获取数据，该数据库涵盖多中心纵向队列研究数据。研究人员最初筛选了 543 名接受三次或更多次 Aβ -PET 扫描的参与者，通过 k -means 聚类算法，最终确定了 100 名 “高 Aβ 积累者” 纳入研究。这些参与者年龄在 55 - 90 岁之间，基线时被分为认知正常（cognitively normal，CN）、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）（包括早期和晚期亚组）或主观记忆担忧（subjective memory concern，SMC）三类。

研究用到的主要关键技术方法如下：

• APOE 基因分型：根据是否携带 ε4 等位基因对参与者进行分组，排除 ε4/ε2 携带者。
• 记忆评分：基于多个认知测试计算重复认知记忆综合评分。
• 成像分析：对 FBP - PET 和 T1 - weighted MRI 图像进行预处理和分析，分别计算 Aβ 积累和 GM 萎缩情况。
• 统计分析：使用 R 软件进行统计分析，包括组间比较、相关性分析等。

研究结果如下：

• 参与者特征：100 名参与者中，90 人进入 Aβ 分析，85 人进入 VBM 分析。47 名参与者为 APOE ε4 携带者，43 名为非携带者。ε4 非携带者年龄更大，基线 CL 值更低。样本中 Aβ?和 Aβ?参与者数量相近，39 名参与者存在记忆衰退。
• Voxel-wise Aβ 进展模式：通过对 Aβ 积累图的分析，发现高积累者全脑存在显著 Aβ 积累，在眶额内侧区、扣带回和楔前叶尤为明显。APOE 基因型和记忆衰退在右侧中央旁小叶周围存在显著交互作用，ε4 携带者伴记忆衰退在中央前后区和左侧额上回 Aβ 积累更多。
• Voxel-wise 灰质萎缩模式：高积累者全脑皮质存在显著 GM 萎缩，在颞叶、左侧楔前叶和左侧丘脑较为突出。APOE 基因型和记忆衰退在左侧颞叶中部、左侧颞极和左侧枕叶皮质存在显著交互作用，ε4 携带者伴记忆衰退在枕叶皮质萎缩更明显。
• 多模态 voxel-wise 结果：多模态线性回归显示，APOE 基因型、记忆衰退和 GM 萎缩在双侧梭状回周围区域对 Aβ 积累存在显著三方交互作用。不同区域表现出不同的关系模式，如在梭状回和枕叶皮质区域，ε4 非携带者伴萎缩和记忆衰退时 Aβ 积累最高；在中央前回，ε4 携带者伴萎缩和记忆衰退时 Aβ 积累最高。

研究结论和讨论部分表明，本研究发现 APOE 基因型和记忆衰退在 Aβ 积累和 GM 萎缩的体素变化率上存在交互作用。ε4 携带者伴记忆衰退表现出独特的时空生物标志物模式，这可能提示早期认知抱怨在 ε4 携带者中需要密切监测，因为这可能是 AD 相关病理变化的早期迹象，也强调了对这些个体进行早期干预的重要性。

多模态分析揭示了 APOE 基因型、记忆衰退和 GM 萎缩之间复杂的关系，不同脑区在疾病进程中表现出不同的关联模式，进一步证实了 ε4 携带者和非携带者的时空生物标志物模式存在差异。

此外，研究还发现记忆衰退与 MCI 的临床分类不同，基于认知评分随时间的下降来分类患者，可能比静态的 CN 或 MCI 分类更能反映 AD 相关病理进展模式，突出了重复神经心理学评估的重要性。

同时，研究聚焦的高 Aβ 积累者代表了 AD 早期阶段，他们的 Aβ 积累和 GM 萎缩模式与后期 AD 阶段相似，这为研究 AD 生物标志物的早期关联提供了重要群体，也为未来临床试验和早期干预策略的优化提供了方向。

不过，该研究也存在一些局限性，如数据来自多中心 ADNI 队列，可能存在方法学差异；样本量相对较小，可能存在选择偏倚；记忆衰退的定义并非临床定义。但研究分析了较长时间间隔的纵向数据，这是其优势所在。

总体而言，该研究成果发表在《GeroScience》上，为我们理解 AD 的病理进展提供了新的视角，有助于推动早期干预策略的发展，对 AD 的研究和临床实践具有重要意义。