Nature Cancer：驾驶CAR-T细胞对抗急性髓性白血病

Nature Cancer：CAR T or NK cells targeting mismatched HLA-DR molecules in acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplant

由大阪大学领导的一个多机构团队开发了一种基于嵌合抗原受体（CAR） T细胞的策略，用于特异性靶向其他治疗后复发的AML细胞。研究小组发现了一种名为KG2032的单克隆抗体，它与HLA-DRB1分子的某种变体发生反应。KG2032 CAR - T细胞在小鼠模型中显示出很强的抗aml作用，CAR自然杀伤细胞也显示出类似的结果。目前正在计划临床试验。

　　

抗癌治疗的一个主要目标是在不影响周围正常细胞的情况下杀死肿瘤细胞。因此，许多药物都是针对肿瘤特异性抗原设计的，这些抗原是仅由癌细胞表达的分子。然而，在包括急性髓性白血病（AML）在内的某些癌症类型中，很难识别出这种特异性抗原。

AML患者通常使用同种异体造血干细胞移植（alloc - hct）治疗，患者接受来自供体的干细胞。不幸的是，尽管异基因hct取得了进展，但许多AML患者仍会复发。

在最近发表在《自然癌症》杂志上的一篇文章中，大阪大学领导的一个多机构研究小组描述了如何将一种名为HLA-DRB1的分子用作基于嵌合抗原受体（CAR）的AML治疗的靶标。在基于car的治疗中，T细胞被设计成靶向并杀死表达特定分子的细胞。CAR-T细胞在B细胞白血病/淋巴瘤和多发性骨髓瘤（MM）患者中非常成功。然而，目前在AML临床试验中的大多数CAR - T细胞靶点也在正常细胞类型中表达，从而导致潜在的毒性。

该研究的主要作者池田Shunya Ikeda说：“在我们之前的MM研究中，我们筛选了单克隆抗体（mab），以确定任何可以与人类MM样品反应但不能与正常血细胞反应的抗体。”“我们的目标是使用相同的策略来寻找aml特异性抗原。”

该团队开始筛选数千种针对AML细胞的单克隆抗体，将列表缩小到32种特异性结合AML细胞的单克隆抗体。一种名为KG2032的单抗在超过50%的患者样本中明显与AML细胞结合。通过测序策略，研究人员确定KG2032与HLA-DRB1结合。

“有趣的是，我们发现KG2032与特定的HLA-DRB1亚群反应，其中蛋白质在第86位有一个氨基酸，而不是天冬氨酸，”该文章的资深作者Naoki Hosen解释说。“因此，KG2032只对HLA-DRB1不匹配的AML细胞有反应，这意味着患者携带这种氨基酸残基，而同种异体hct供体没有。”

这一发现表明，HLA-DRB1可能是治疗同种异体hct后复发的某些AML患者的潜在靶点。

然后，研究小组设计了没有反应性HLA-DRB1等位基因的KG2032 CAR - T细胞来测试这一发现。KG2032 CAR - T细胞在体外细胞培养实验和小鼠体内模型中显示出强大的特异性抗aml作用。接受治疗的小鼠没有表现出任何明显的毒性迹象。工程化脐带血来源的CAR自然杀伤细胞（NK）也显示出类似的结果。

总的来说，这些非常有希望的发现表明，kg2032来源的CAR - T或NK细胞可能是一种挽救同种异体hct后复发的AML患者生命的干预措施。目前正在计划对这两种细胞进行临床试验。

CAR T or NK cells targeting mismatched HLA-DR molecules in acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplant