陈妍教授和张勇副教授团队通过筛选mRNA序列和优化免疫策略增强狂犬mRNA疫苗的免疫效率

　　

吉林大学陈妍教授与张勇副教授团队首次通过系统评价编码狂犬病毒糖蛋白G（RABV-G）mRNA疫苗的免疫原性及保护率，揭示RABV-G不同结构域对mRNA疫苗免疫效率的影响，随后进一步优化mRNA疫苗与灭活病毒疫苗的异源免疫策略并探究相关机制，为增强狂犬疫苗的快速应答和持续保护提供新思路。研究成果于2025年3月1日在疫苗学期刊《Npj Vaccines》在线发表，题为“Optimizing rabies mRNA vaccine efficacy via RABV-G structural domain screening and heterologous prime-boost immunization”。

                            

狂犬病是由狂犬病毒（RABV）引起的致死性人畜共患病，其致死率接近100%。目前使用的灭活疫苗（IRV）虽有效，但存在生产成本高、需多次接种等问题。mRNA技术在疫苗领域的应用为狂犬病毒的预防提供了新的方向。RABV-G是中和抗体的主要靶点，但其结构域（胞质域、跨膜域、胞外域）对mRNA疫苗免疫原性的影响尚不明确。该研究制备了编码全长RABV-G（RABV-Full）、RABV-R333Q、胞外域/跨膜域（RABV-TE）和胞外域（RABV-E）的狂犬mRNA疫苗。对mRNA疫苗诱导小鼠的免疫应答和保护率进行评价，结果显示RABV-Full和RABV-R333Q诱导了高效的体液和细胞免疫，并提供完全保护，RABV-TE的中和抗体和保护率（70%）则明显降低，而RABV-E则几乎不产生中和抗体。研究发现，mRNA疫苗虽然在第二次免疫后可诱导比IRV更高的中和抗体，但IRV初次免疫后诱导的短期抗体水平却明显高于mRNA疫苗。据此，该研究设计利用异源免疫策略将两种疫苗平台的优势结合，以期提升疫苗的短期和长期免疫应答水平。研究结果显示，IRV初免-RABV-Full加强（IRV>RABV-Full）组的早期中和抗体快速升高，长期效价稳定，攻毒保护率100%；而RABV-Full初免-IRV加强（RABV-Full>IRV）组的长期中和抗体水平更高，但早期应答较弱，攻毒保护率为90%。转录组分析表明，mRNA疫苗可同时激活MHC I和MHC II抗原呈递通路及B/T细胞活化，而IRV主要激活MHC II通路，驱动B细胞分泌抗体，T细胞反应较弱。综上，该研究证实，编码全长RABV-G的mRNA疫苗（无论是否含R333Q突变）均可诱导较强的体液/细胞免疫并实现完全保护，RABV-G的胞质域虽非中和抗体产生的必需结构，但对提升疫苗免疫原性和保护效率至关重要；异源免疫策略IRV>RABV-Full可整合IRV早期高效中和抗体优势与mRNA疫苗长效免疫特性。该研究为狂犬mRNA疫苗的序列设计和免疫策略优化提供了重要依据。

图：狂犬mRNA疫苗与灭活疫苗异源免疫策略（左）及免疫微环境分析

论文第一完成单位为吉林大学生命科学学院，第一作者为生命科学学院博士生李冬冬，吉林大学生命科学学院陈妍教授和张勇副教授为该论文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41541-025-01098-w