产后激素避孕与抑郁风险：不容忽视的关联

《JAMA Network Open》：Postpartum Hormonal Contraceptive Use and Risk of Depression

这篇队列研究（基于丹麦全国登记数据）发现，产后使用激素避孕药（HC）会增加产后 12 个月内患抑郁症的风险，不同 HC 类型影响各异，如复方口服避孕药（COC）等风险增加，仅孕激素避孕药（POP）风险变化特殊。该结论为产后避孕咨询提供重要参考。

　　### 研究背景
激素避孕药（HC）的使用与抑郁症风险增加有关，但在产后这一女性抑郁症高发时期，两者的关联尚不明确。在丹麦，近 40% 的母亲在产后第一年开始使用 HC，且开始时间越来越早。此前相关研究存在局限性，如缺乏普遍性、随访时间不足、未充分考虑潜在混杂因素等。因此，本研究利用丹麦国家健康登记数据，对大量未选择人群进行 1 年随访，探讨产后 HC 使用与抑郁风险的关系，同时考虑多种潜在混杂因素，如 HC 使用的医学指征等。

研究方法

1. 研究设计：本研究为基于人群的队列研究，使用丹麦居民的医疗保健数据，这些数据通过个人唯一识别号进行关联。研究数据由丹麦电子健康管理局提供，并获得地区数据健康委员会隐私批准。由于是基于登记数据的研究，在丹麦无需伦理批准和知情同意，研究遵循流行病学观察性研究报告加强声明（STROBE）指南进行报告。
2. 研究人群：研究源人群包括 1997 年 1 月 1 日至 2022 年 12 月 31 日期间在丹麦居住至少 24 个月且首次生育的妇女。排除在分娩前 24 个月内被诊断为抑郁症或服用抗抑郁药物、多胞胎或死产、以及有任何 HC 使用禁忌证（如乳腺癌或肝肿瘤）的妇女。
3. 暴露因素：产后 HC 的使用被视为随时间变化的暴露因素。所有妇女在分娩后至填写 HC 处方前属于未暴露时间，之后则属于暴露时间。HC 类型分为复方口服避孕药（COCs）、复方非口服避孕药（CNOCs，如贴片和阴道环）、仅孕激素避孕药（POPs）和仅孕激素非口服避孕药（PNOCs，如植入物、长效注射剂和左炔诺孕酮宫内节育系统 [LNG-IUS]）。
4. 研究结局：研究关注的结局是产后 12 个月内的抑郁症。抑郁症的定义为在国家处方登记处填写抗抑郁药物处方（解剖治疗化学代码以 N06A 开头）或在国家患者登记处获得医院出院诊断为抑郁症（《国际疾病分类及相关健康问题第十版》代码 F32 - 34、F38、F39 和 F530）。
5. 协变量：分析中纳入了分娩时测量的以下协变量：产妇年龄（<20 岁、20 - 29 岁和≥30 岁）、最高教育水平等。
6. 统计分析：对母亲们从分娩日开始随访，直至产后 12 个月、出现抑郁症、移民、死亡或研究期结束，以先发生者为准。由于死亡情况极为罕见（<0.01%），计算风险和平均风险时忽略死亡风险。使用 Cox 比例风险回归模型，并根据列出的协变量进行调整，以估计 HC 暴露与未暴露个体产后患抑郁症的风险比（HRs）。为检验关联是否因 HC 类型和年龄组而异，进一步在两个 Cox 比例风险回归模型中进行分析，一个按 HC 类型分层，另一个按年龄组分层。同时，通过估计观察到的 HC 使用情况下产后患抑郁症的平均风险，以及假设无人开始 HC 治疗时的风险，来量化暴露对风险的影响。此外，还进行了探索性分析，研究产后开始使用 COC 的时间与抑郁风险的关系，并进行了 5 项敏感性分析。所有分析均使用 R 版本 4.2.2 进行，分析计划预先注册。

研究结果

1. 研究对象基本情况：在 610038 名首次生育的母亲中，248274 名（40.7%）在产后 12 个月内开始使用 HC。HC 使用者的平均（标准差）年龄为 27.6（4.3）岁，非使用者为 29.6（4.8）岁。不同类型 HC 的使用情况为：COC 使用者 143751 名（23.6%），CNOC 使用者 5465 名（0.9%），POP 使用者 66612 名（10.9%），PNOC 使用者 32446 名（5.3%）。48 名（0.008%）妇女在产后 12 个月内死亡，3287 名（0.54%）因移民失访。平均随访时间为 11.7（1.4）个月，HC 的平均随访暴露时间为 7.7（2.9）个月，不同类型 HC 的随访暴露时间有所差异。
2. 抑郁症发生情况：产后 12 个月内，9251 名（1.5%）首次生育母亲患抑郁症。HC 暴露母亲的抑郁症粗发病率为每 1000 人年 21 例，未暴露母亲为每 1000 人年 14 例，调整后的 HR 为 1.49（95% CI，1.42 - 1.56）。按 HC 类型分层后，COC 的调整 HR 为 1.72（95% CI，1.63 - 1.82），CNOC 为 1.97（95% CI，1.64 - 2.36），PNOC 为 1.40（95% CI，1.25 - 1.56），LNG - IUS 为 1.27（95% CI，1.12 - 1.44）。POP 暴露的 HR 随时间变化，产后早期 HR 小于 1，约 8 个月后显著增加。不同年龄组中，<20 岁母亲产后使用 HC 与抑郁相关，HR 为 1.62（95% CI，1.37 - 1.93）；20 - 29 岁母亲 HR 为 1.55（95% CI，1.46 - 1.64）；≥30 岁母亲 HR 为 1.35（95% CI，1.24 - 1.47）。调整多种协变量后，HR 估计值相似。
3. 平均绝对风险：观察到的 HC 使用情况下，产后 12 个月抑郁症的平均绝对风险为 1.54%（95% CI，1.50% - 1.57%）。假设无人开始使用 HC，估计平均风险为 1.36%（95% CI，1.32% - 1.39%），风险差异为 0.18%（95% CI，0.16% - 0.20%）。不同 HC 类型假设使用情况下的平均风险也有所不同。
4. COC 开始时间与抑郁风险关系：探索性分析发现，产后早期开始使用 COC 与较高的抑郁率相关，在产后前 7 个月与未使用 COC 相比，抑郁率逐渐下降，整个期间率比始终大于 1。似然比检验显示，开始使用 COC 的时间与抑郁率呈负线性关联，率比（每产后一年）为 0.61（95% CI，0.48 - 0.79）。

研究讨论

1. 与其他研究的对比：本研究发现产后使用 HC 与产后 1 年抑郁症风险增加相关，不同 HC 类型影响不同，POPs 情况特殊。此前其他研究结果不一，如基于军事医疗系统数据的观察性研究发现不同 HC 类型与抗抑郁药使用风险的关系与本研究有差异，可能是由于随访时间不同等原因。本研究中 POPs 风险随时间变化，可能与处方填写和实际开始使用的时间差、母乳喂养母亲的选择偏倚等有关。
2. COC 开始时间的影响：COC 开始时间与抑郁风险的关联可能表明产后早期是易受影响的时期，激素变化和心理压力的相互作用可能调节 HC 使用相关风险，也可能是由于选择偏倚，早期使用 COC 的母亲可能有特定特征。
3. 不同精神病史女性的差异：无精神病史女性使用 HC 后抑郁风险更高，这与部分观察性研究一致，但与一项随机研究相反，可能是由于观察性研究中的健康使用者偏倚，或 HC 暴露在高风险组中相对其他风险因素作用较小。
4. 年龄与 HC 使用风险关系：与非产后时期的研究不同，本研究在调整协变量后未发现年轻女性使用 HC 比年长女性抑郁风险更高的明确模式，可能是怀孕和分娩导致的大脑结构和功能变化减弱了年龄相关的易感性差异。
5. 研究意义：本研究强调了产后 HC 使用与抑郁症风险增加的关联，在产后避孕咨询中应考虑这一因素，尤其是对于有 HC 相关情绪恶化、经前烦躁障碍或产后抑郁症病史的女性。

研究的优势与局限性

1. 优势：本研究使用国家健康登记数据，提供了全国范围、未选择的研究人群，并包含多种潜在混杂因素信息。研究对象为首次生育且在产后咨询中被建议考虑避孕方法的女性，减少了部分与开始使用 HC 决策相关的潜在混杂因素。
2. 局限性：研究为观察性研究，无法推断因果关系。抑郁症并不总是抗抑郁药使用的唯一指征，可能导致分类错误偏倚，但大部分孕期抗抑郁药用于治疗抑郁症，若分类错误为非差异性，会使结果偏向无效。处方填写日期可能不代表实际开始使用日期或是否实际使用，存在潜在分类错误偏倚。健康使用者偏倚可能使结果减弱，且研究结果可能不适用于无需药物治疗或专科转诊的轻度抑郁症病例，未检测到的病例可能导致偏倚。

研究结论

在这项对 610038 名首次生育母亲的队列研究中，产后使用 HC 与抑郁症风险增加相关，COCs、CNOCs 和 PNOCs 有此关联，但 POPs 情况不确定。未观察到 HC 使用与抑郁关联的年龄趋势。这些发现提示产后常规使用 HC 可能会增加抑郁症发病率，这一信息在产后避孕咨询中至关重要。