严重退行性二尖瓣反流中左心室功能与死亡率的性别特异性关联：为精准治疗指引方向

《JAMA Network Open》：Sex-Specific Association of Left Ventricular Function With Mortality in Severe Mitral Regurgitation

这篇研究聚焦严重退行性二尖瓣反流（MR）患者，探讨左心室（LV）收缩功能与死亡率的性别差异。研究发现女性在 LV 收缩功能障碍早期死亡率更高，提示需制定性别特异性的早期干预标准，为临床决策提供关键依据。

　　

研究背景

严重退行性二尖瓣反流（MR）主要由二尖瓣脱垂或瓣叶连枷引起，死亡率较高。若不及时干预，左心室（LV）因容量负荷过重会发生不良重塑，最终导致收缩功能受损、出现症状甚至发展为心力衰竭。因此，早期发现 LV 失代偿迹象，尤其是在无症状患者中，并及时干预至关重要。左心室整体纵向应变（LV-GLS）是心肌收缩功能的敏感成像标志物，能为严重 MR 患者提供有力的预后信息。然而，严重退行性 MR 中 LV 收缩功能障碍的预后结果在性别上的差异尚不明确，且缺乏 LV-GLS 与不良结局之间性别特异性关联的数据。本研究旨在探究严重退行性 MR 患者中 LV 收缩功能（包括 LVEF 和 LV-GLS）与长期死亡率之间的性别特异性关联，并关注无症状患者，为基于性别差异的早期干预提供见解。

研究方法

1. 研究人群：在韩国的两家三级医院进行回顾性队列研究。纳入 2006 年至 2020 年期间符合以下标准的连续患者：经超声心动图诊断为严重 MR 且接受二尖瓣（MV）手术（修复或置换），且为二尖瓣脱垂或瓣叶连枷引起的退行性 MR。排除年龄小于 18 岁、有 MV 手术或干预史、中重度二尖瓣狭窄、其他严重瓣膜性心脏病、风湿性或先天性 MR、急性 MR、继发性 MR 以及 LV-GLS 测量图像质量不佳的患者。
2. 数据收集与变量定义：收集 MV 手术时的临床和超声心动图数据，包括症状状态、MV 手术类型、是否同时进行冠状动脉搭桥术或外科心房消融术等。通过经胸超声心动图在 MV 手术前（中位时间间隔 22 [6 - 51] 天）测量 LV 射血分数（LVEF），使用双平面 Simpson 法计算。
3. LV-GLS 测量：所有参与者均测量 LV-GLS。超声心动图图像以 DICOM 格式存储在中心核心实验室，由经验丰富且对患者信息和结局不知情的技术人员使用独立于供应商的后处理软件进行回顾性测量。从 3 个心尖视图手动追踪收缩末期左心室内膜边界，自动追踪整个心动周期的内膜边界，最终 LV-GLS 为心尖图像纵向应变值的平均值。对于检查时为房颤心律的患者，LV-GLS 测量值取 3 个心动周期的平均值，本研究使用 LV-GLS 的绝对值。
4. 结局评估：患者从 MV 手术日期开始随访，直至死亡或最后一次记录随访。主要结局为全因死亡率，通过与韩国统计局提供的官方国家死亡记录链接，于 2023 年 12 月核实最新死亡率状态。
5. 统计分析：数据分析于 2024 年 3 月进行。使用 Shapiro-Wilk 检验连续变量的正态性假设，不满足假设时以中位数（IQR）表示，并使用 Mann-Whitney U 检验评估组间差异。分类变量以频率（百分比）表示，使用 χ²检验评估组间差异。绘制 Kaplan-Meier 生存曲线并进行 log-rank 检验，使用 Cox 比例风险回归分析评估风险因素与死亡率的关联，结果以风险比（HR）和 95% 置信区间（CI）表示。使用限制立方样条（RCS）曲线评估 LVEF 和 LV-GLS 与死亡率的关联。进行敏感性分析，包括按时间分期分析和倾向得分匹配队列分析。设定 2-tailed P < 0.05 为具有统计学意义，使用 R 统计软件版本 4.3.0 进行分析。

研究结果

1. 基线特征：研究队列共 1686 例严重退行性 MR 患者，其中男性 1088 例（64.5%），女性 598 例（35.5%）。女性年龄显著大于男性，且体重指数、血红蛋白水平和估计肾小球滤过率较低。男性房颤患病率高于女性，大多数患者接受 MV 修复手术，两性同时进行冠状动脉搭桥术和外科心房消融术的频率相似。术前超声心动图评估显示，男性 LV 腔尺寸和容积显著大于女性，LVEF 和 LV-GLS 低于女性。
2. LV 收缩功能与死亡率的关联：中位随访 8.2（5.3 - 12.2）年，共发生 220 例（13.0%）死亡，其中女性 103 例（17.2%），男性 117 例（10.8%），女性总体生存率显著低于男性。按 LVEF 分层，男性 LVEF≤55% 组生存率最低，LVEF>60% 和 55% - 60% 组生存率相似；女性 LVEF 在 55% - 60% 时死亡率开始增加，与 LVEF≤55% 组生存率相似。按 LV-GLS 分层，男性 LV-GLS<19.9% 组生存率最差，其他组相似；女性 LV-GLS 各分组死亡率呈逐步上升趋势。多变量 Cox 分析显示，女性 LVEF≤55% 和 55% - 60% 与较高死亡率相关，男性仅 LVEF≤55% 与较高死亡率相关，存在性别交互作用（P = 0.02）。RCS 曲线显示，女性在较高 LVEF 和 LV-GLS 水平时死亡率风险更早增加。
3. 敏感性分析：倾向得分匹配队列中，两性年龄、症状患病率和接受的干预相似，总体生存率相当，但男性 LVEF≤55% 和 LV-GLS<19.9% 组生存率仍最差，女性死亡率仍更早增加。
4. 无症状患者亚组分析：1686 例患者中有 1050 例（718 例男性，332 例女性）无症状。与总体队列相似，女性年龄更大，LVEF 和 LV-GLS 更高。Kaplan-Meier 生存曲线显示，男性 LVEF≤55% 或 LV-GLS<19.9% 死亡率较高，女性在较高 LVEF 和 LV-GLS 类别中死亡率增加。RCS 曲线显示女性 LVEF 和 LV-GLS 存在明显拐点，男性无明显阈值。在无阻塞性冠状动脉疾病证据的无症状患者中，女性 LV-GLS 存在显著阈值，男性无。

讨论

本研究发现严重退行性 MR 患者中 LV 收缩功能与长期死亡率存在性别特异性关联。女性 LV 收缩功能指标（LVEF 和 LV-GLS）更好，但在较高 LVEF 和 LV-GLS 水平时死亡率风险更早增加。这一发现强调了考虑性别差异在 LV 收缩功能障碍预后价值中的重要性，提示可能需要制定性别特异性标准来优化严重退行性 MR 患者的干预时机。目前指南中 LVEF≤60% 作为 LV 失代偿标志及无症状患者手术干预指征，尚未经临床试验验证。本研究表明女性 LVEF>60% 时就可能需要早期手术，等待 LVEF 降至 60% 以下可能导致更差结局。LV-GLS 作为 LV 失代偿标志物，在女性中与死亡率风险关联更显著，可能需要更高的截断值。女性 LV 收缩功能障碍与更高死亡率关联的机制尚不清楚，可能与未测量的混杂因素有关，如症状发展倾向、虚弱或转诊延迟等。女性在胸外科医师协会手术 MV 置换评分中被视为风险因素，提示术后需更细致管理和护理。随着严重 MR 治疗选择的扩展，风险分层和不良事件评估对制定个性化治疗策略至关重要。未来研究应聚焦性别特异性关联，探索 LV-GLS 作为评估指标的潜力，确定最佳干预时机和方法。

研究局限性

本研究存在一定局限性。一是 LV-GLS 与死亡率的关系虽有性别差异趋势，但性别交互作用未达统计学意义，需要更大规模研究确定性别差异和特异性阈值。二是缺乏更详细的临床终点数据，如心血管死亡、心力衰竭或全因住院等，本研究使用全因死亡率作为结果，虽常用但无法全面反映病情。三是未纳入术后信息，如手术并发症、残余 MR、复发性 MR 或人工瓣膜功能障碍等。四是无法阐明性别差异的潜在机制。

研究结论

在本严重退行性 MR 患者队列研究中，LVEF 和 LV-GLS 降低与两性术后长期死亡率升高相关。女性在较高 LVEF 和 LV-GLS 水平时死亡率更早增加。这些结果提示可能需要建立性别特异性的 LV 失代偿标准，以指导严重退行性 MR 患者早期手术的时机选择。