GLP-1 受体激动剂与噻唑烷二酮联合治疗 2 型糖尿病：心血管获益与死亡风险的新探索

《JAMA Network Open》：Combination of Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist and Thiazolidinedione for Mortality and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes

这篇研究利用台湾医保数据库开展回顾性队列研究，对比 2 型糖尿病患者使用胰高血糖素样肽 1 受体激动剂（GLP-1RA）和噻唑烷二酮单药、联合治疗及未用药者的情况，发现联合治疗能显著降低全因死亡率、主要不良心血管事件（MACEs）和心血管死亡率，但会增加低血糖风险。

　　### 研究背景
全球糖尿病患者数量从 1980 年的 1.08 亿激增至 2014 年的 4.22 亿。胰高血糖素样肽 1 受体激动剂（GLP-1RA）能有效控制血糖、保护 β 细胞功能，还可降低体重、血压和胆固醇水平，减少主要不良心血管事件（MACEs）、心肌梗死（MI）和中风风险。噻唑烷二酮则通过增强胰岛素敏感性来控制 2 型糖尿病（T2D），不过有研究指出，使用罗格列酮会提高全因死亡率（ACM）和心血管死亡率（CVM） 。组合疗法在糖尿病治疗中愈发受关注，像 GLP-1RA 与钠 - 葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（SGLT2i）联合使用，能改善心血管结局，但 GLP-1RA 与噻唑烷二酮联合治疗对糖尿病并发症风险的影响尚不明确，且两种药物都存在潜在风险，本研究旨在探究相关情况。

研究方法

1. 数据来源：本研究为全国性回顾性队列研究，数据来自台湾全民健康保险研究数据库（NHIRD），涵盖约 2360 万人的医疗记录，该数据库对患者信息加密处理。研究获中国医药大学医院伦理委员会批准，因使用匿名数据，无需患者知情同意。同时，在多元分析中，若任何结局变量小于 3，NHIRD 禁止从数据库检索数据。
2. 研究设计：选取 2011 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日期间，年龄 20 岁及以上、确诊为 T2D 且接受口服抗糖尿病药物治疗的患者。依据《国际疾病分类第九版临床修订本》（ICD-9-CM）和《国际疾病分类第十版临床修订本》（ICD-10-CM）代码确定 T2D 诊断。研究招募期为 2009 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日，为确保诊断准确，仅选取一年内至少有 2 次门诊就诊记录或 1 次住院记录的患者。根据不同比较目的，患者在队列入组前 365 天内未接触过特定药物或对照药物类别，且在入组前 365 天内至少有 1 次 T2D 住院或门诊诊断，并持续参保。
3. 排除标准：排除索引年份不在 2011 - 2019 年范围内的个体；在索引日期前已确诊研究结局的候选人；年龄小于 20 岁或大于 80 岁者；确诊为 1 型糖尿病或正在接受透析的患者；以及病历中无性别数据的患者。
4. 研究分组：将 T2D 诊断日标记为疾病日期，疾病日期后开始使用 GLP-1RA 或噻唑烷二酮的患者为使用者，研究期间从未使用的为非使用者，首次使用日期为索引日期。由于 GLP-1RA 于 2011 年在台湾上市，故研究组和对照组索引日期均设定在 2011 年后，对照组索引日期与研究组从共病日期到索引日期的时间段相同。研究评估了性别、年龄、合并症、用药情况、T2D 病程、随访时间等影响结果的变量，并计算糖尿病并发症严重程度指数（DCSI）评分。
5. 主要结局指标：研究的主要结局包括全因死亡率（ACM）、主要不良心血管事件（MACEs，非致命性 MI、非致命性脑血管疾病 [CVD] 和 CVM 的复合结局）和心血管死亡率（CVM，MI、CVD、缺血性心脏病 [IHD]、心力衰竭 [HF] 和外周动脉疾病 [PAD] 的复合结局）；次要结局包括 MI、CVD、IHD、HF、PAD 和低血糖。观察患者直至死亡、出现相应结局或 2020 年 12 月 31 日随访结束，以先发生者为准。
6. 统计分析：纳入未使用和使用 GLP-1RA 或噻唑烷二酮的合格患者，进行 1:1 倾向得分匹配（PSM），匹配因素包括性别、年龄、合并症、用药情况、DCSI 评分、T2D 病程和索引年份。将使用者队列分为 GLP-1RA 单药治疗组、噻唑烷二酮单药治疗组和联合治疗组。采用非简约多变量逻辑回归估计每位患者接受 GLP-1RA 或噻唑烷二酮治疗的倾向得分，以临床相关变量为自变量。使用最近邻算法获取匹配对，设定标准化均数差小于 0.1 为研究组和对照组间可忽略差异。用 χ²检验分析分类变量差异，2 尾配对 t 检验分析连续变量差异，以 1000 人年为时间尺度计算各结局发生率。运用多变量调整的 Cox 比例风险回归模型确定不同用药组与非用药组的结局差异，结果以风险比（HR）和 95% 置信区间（CI）表示。通过比例风险检验验证 Cox 模型的比例风险假设，对性别、年龄、合并症、用药情况、DCSI 评分和 T2D 病程等进行调整，得到调整后的风险比（AHR）。运用 Kaplan-Meier 方法和对数秩检验比较各队列 ACM、MACEs、CVM、心血管事件和低血糖的累积发生率。在亚组分析中，观察不同变量下 GLP-1RA 或噻唑烷二酮使用与未使用对结局风险的影响。在时间依赖性分析中，比较 GLP-1RA 加噻唑烷二酮使用不同累计天数（<360 天、360 - 900 天、>900 天）与未使用的结局风险。使用 SAS 9.5 软件进行统计分析，2 尾 P < 0.05 为差异有统计学意义。此外，还进行了三项敏感性分析，分别为不同参考点风险评估、使用逆概率治疗加权（IPTW）的 Cox 比例风险回归模型分析和使用 Fine and Gray 亚分布风险模型的竞争风险分析。

研究结果

1. 患者特征：经过纳入和排除标准筛选，原始研究人群有 607060 名患者。通过 1:1 PSM 后，最终纳入 110411 名患者进行回顾性研究（平均年龄 58.4 ± 11.9 岁，女性占 45.4%），其中 GLP-1RA 单药治疗组 47526 人，噻唑烷二酮单药治疗组 32203 人，联合治疗组 30682 人。匹配后各治疗组基线特征平衡。
2. 死亡率和糖尿病并发症风险：与未使用 GLP-1RA 或噻唑烷二酮的患者相比，联合治疗组患者发生 ACM（AHR = 0.20，95% CI：0.19 - 0.21，P < 0.001）、MACEs（AHR = 0.85，95% CI：0.82 - 0.89，P < 0.001）、CVM（AHR = 0.20，95% CI：0.18 - 0.23，P < 0.001）、MI（AHR = 0.73，95% CI：0.66 - 0.80，P < 0.001）、CVD（AHR = 0.93，95% CI：0.89 - 0.97，P = 0.002）和 HF（AHR = 0.85，95% CI：0.80 - 0.90，P < 0.001）的风险显著降低，但 IHD（AHR = 1.22，95% CI：1.17 - 1.27，P < 0.001）、PAD（AHR = 1.17，95% CI：1.08 - 1.27，P < 0.001）和低血糖（AHR = 1.61，95% CI：1.43 - 1.82，P < 0.001）的风险显著增加。在联合治疗组中，1.4% 的参与者（437 人）出现低血糖。
3. 死亡率和糖尿病并发症的累积发生率：10 年随访结果显示，联合治疗组 ACM（10 年发生率 0.430）和 CVM（10 年发生率 0.063）的累积发生率显著低于单药治疗组和未治疗组（对数秩检验 P < 0.001），联合治疗组死亡率累积发生率最低。GLP-1RA 单药治疗组 MACEs、MI、CVD、HF 和低血糖的发生率低于未治疗组，且在 MACEs 和 CVD 方面，GLP-1RA 单药治疗组发生率低于噻唑烷二酮单药治疗组和未治疗组，联合治疗组与 GLP-1RA 单药治疗组在这两项指标上无显著差异。
4. 剂量效应：在治疗的前 360 天，联合治疗组患者 ACM（AHR = 0.45，95% CI：0.42 - 0.48，P < 0.001）和 CVM（AHR = 0.44，95% CI：0.36 - 0.55，P < 0.001）的风险显著降低，随着时间推移，风险进一步下降，使用超过 900 天，ACM 和 CVM 风险降至对照组的约十分之一。不过，联合治疗在用药初期会增加 MACEs、CVD、IHD、HF、PAD 和低血糖的风险，其中低血糖风险在用药超过 900 天后有所降低。
5. 敏感性分析：敏感性分析结果表明，与未使用者相比，使用 GLP-1RA、噻唑烷二酮或两者联合治疗的患者，ACM、MACEs 和 CVM 的风险显著降低。噻唑烷二酮单药治疗组 ACM（AHR = 1.29，95% CI：1.24 - 1.34，P < 0.001）和 CVM（AHR = 1.28，95% CI：1.13 - 1.45，P < 0.001）的风险显著高于 GLP-1RA 单药治疗组。联合治疗组在 MI、CVD、IHD 和 HF 方面的风险低于单药治疗组和未治疗组，但在 PAD 方面风险较高。噻唑烷二酮单药治疗和联合治疗会增加低血糖风险，而 GLP-1RA 单药治疗与低血糖风险无关。

讨论

1. 临床意义与实践：本研究聚焦于 GLP-1RA 与噻唑烷二酮联合治疗的心血管结局，发现联合治疗的益处随用药时间延长而更显著，使用超过 900 天，ACM 和 CVM 显著降低，PAD 和低血糖风险虽在用药初期较高，但随时间降低，长期来看，联合治疗的心血管益处可能超过风险。在台湾，糖尿病治疗指南在 2012 年后有所变化，推荐糖化血红蛋白目标小于 7.0%，对于 T2D 合并心血管疾病患者，二甲双胍为一线用药，噻唑烷二酮为二线首选，三联疗法中，二甲双胍、噻唑烷二酮和 SGLT2i 或 GLP-1RA 的组合受到推荐，其中噻唑烷二酮在有心血管疾病病史的 T2D 患者中作为二线用药更受青睐，三联疗法中包含 GLP-1RA 的方案被认为是最佳选择之一。
2. GLP-1RA 单药治疗：研究结果支持了文献中 GLP-1RA 的心血管益处，其单药治疗可使 ACM 和 CVM 风险降低约 70%，MACEs 风险降低 18% 。不过，本研究发现 GLP-1RA 治疗会增加 PAD 风险，目前 GLP-1RA 与 PAD 的关系尚不明确，主要是因为心血管结局试验常排除 PAD，且 PAD 定义不统一，易被误分类为糖尿病足溃疡并发症。
3. 噻唑烷二酮单药治疗：研究显示，噻唑烷二酮使用与 IHD、HF 和 PAD 风险增加相关。虽然它可能降低 T2D 患者复发性中风和 MI 风险，但因其心血管不良反应，尤其是 HF 和液体潴留问题，限制了使用。此前研究也表明，噻唑烷二酮与其他口服降糖药相比，会增加充血性 HF、急性 MI 和死亡率风险 。此外，本研究中噻唑烷二酮单药治疗与低血糖风险显著相关，而 GLP-1RA 单药治疗无此关联，噻唑烷二酮与其他抗糖尿病药物联合使用时，可能进一步增加低血糖风险。
4. GLP-1RA 与噻唑烷二酮联合治疗：联合治疗在降低 ACM、MACEs 和 CVM 方面比未治疗和单药治疗更有效，可能存在协同降低死亡率的作用。在 MACEs、MI 和 CVD 方面，联合治疗虽未显著增强降低风险的效果，但 GLP-1RA 和噻唑烷二酮各自通过改善内皮功能、减轻氧化应激、抗炎、增强胰岛素敏感性、改善脂质代谢等机制，对心血管有益。不过，噻唑烷二酮的液体潴留和 HF 风险可被 GLP-1RA 减轻，且 GLP-1RA 在降低 ACM、CVM、MI、IHD 和 HF 方面比噻唑烷二酮更有效，同时在 HF 事件和低血糖风险上，GLP-1RA 使用者低于噻唑烷二酮使用者。
5. 研究局限性：本研究存在一定局限性。首先，尽管采用 PSM 和 IPTW，但观察性研究设计无法确定因果关系，可能存在残余混杂因素影响结果，如氯吡格雷会影响噻唑烷二酮代谢，增加不良反应风险，进而影响研究结果。其次，研究人群为老年人，结果外推至年轻人群或不同基线特征人群时可能受限。再者，研究虽全面分析心血管结局，但联合治疗的潜在不良反应，如胃肠道症状、液体潴留和长期安全性等未深入探讨。最后，联合治疗短期内低血糖风险增加，虽长期可降低，但仍需有效管理策略以预防不良事件。

研究结论

本研究表明，GLP-1RA 与噻唑烷二酮联合治疗可显著降低 2 型糖尿病患者的全因死亡率和心血管死亡率，但在主要不良心血管事件方面，与 GLP-1RA 单药治疗相比优势不明显。未来还需更多临床研究来明确这种联合治疗方案的长期心血管益处。