靶向正常氧血症对危重伤病成人的影响：能否增加无吸氧天数？

这篇文章聚焦危重伤病成人，开展多中心、阶梯式楔形、集群随机临床试验。对比靶向正常氧血症（Spo2 90% - 96%）与常规护理，发现靶向正常氧血症可安全减少吸氧，虽未增加总体无吸氧天数（SOFDs），但在未机械通气患者中有所增加。

　　### 研究背景
危重病患者常接受补充氧气治疗，目的是增强组织氧输送并预防低氧血症。然而，较高的氧合目标虽能降低低氧血症风险，却会增加患者暴露于过高吸入氧分数（FIO₂）和高氧血症的风险，进而可能引发氧化损伤和组织炎症。在危重病患者中，过度补充氧气的现象较为常见，这不仅可能对患者有害，还会在资源有限的环境中带来后勤保障方面的挑战。

此前已有多项随机临床试验对危重病成人的氧合目标进行了研究，但这些研究主要针对非创伤性损伤患者。相关荟萃分析指出，保守的氧合目标与接受机械通气的重症监护病房（ICU）患者死亡率降低并无关联，因此建议针对特定人群进一步开展氧合目标的研究。一些观察性研究表明，在危重伤病创伤患者中，靶向正常氧血症（通过脉搏血氧仪测量的外周血氧饱和度 [Sp_o2] 为 90% - 96% 或动脉血氧分压 [Pa_o2] 为 60 - 100 mmHg）与改善临床结局可能存在关联。不过，目前仍缺乏高质量的干预性试验来比较创伤患者在使用和未使用机械通气情况下的氧合目标差异。在一项单中心试点试验中，虽发现靶向正常氧血症可增加危重伤病创伤患者处于正常氧血症的时间并减少补充氧气的使用，但该疗法对临床结局的影响尚不明确。

研究方法

1. 试验设计与监督：“避免过度吸氧策略（SAVE - O2）” 试验是一项多中心、阶梯式楔形、集群随机临床试验，在美国 8 家一级创伤中心开展。该试验获得了科罗拉多多机构审查委员会的批准，并因多种原因豁免了知情同意要求。试验由独立的安全监测员进行监督，且遵循临床试验报告统一标准（CONSORT）及阶梯式楔形集群随机试验的 CONSORT 扩展标准进行报告。由于干预措施需要医院多个学科的参与，因此试验在站点层面进行随机化，以减少干预实施前后参与者之间的潜在干扰。在试验开始前，各站点均未制定促进靶向正常氧血症策略的现有方案。
2. 研究对象与随机化：研究对象为 2020 年 7 月 15 日至 2022 年 11 月 14 日期间，符合进入州或国家创伤登记标准且在到达参与医院 24 小时内被收治入外科或创伤 ICU 的成年患者。排除标准包括年龄小于 18 岁、怀孕、被监禁以及从其他医院转院的患者。每个站点随机分配从常规护理转换为靶向正常氧血症的时间序列，每 3 个月进行一次交叉，共持续 28 个月。首次交叉在数据收集开始 3 个月后启动，交叉过程包括 1 个月的导入期，此期间临床工作人员参与教育活动和培训，以提高对靶向正常氧血症方案的熟悉程度和依从性，导入期收治的患者不纳入最终分析。
3. 干预措施：试验干预旨在通过调整 ICU 中接受或未接受机械通气的创伤患者的补充氧气量来实现靶向正常氧血症，将正常氧血症定义为 Sp_o2为 90% - 96% 或 Pa_o2为 60 - 100 mmHg。在常规护理组，补充氧气的给予由治疗临床医生决定；在靶向正常氧血症组，采用多模式教育和信息学干预措施，当 Sp_o2超过 96% 时，鼓励减少补充氧气的给予量。该干预措施全面且在患者到达急诊科（ED）时立即启动。具体来说，干预措施包括对临床医生和工作人员进行初始及持续教育，以及电子健康记录（EHR）中的最佳实践警报。当患者在接受补充氧气时出现持续性高氧血症（Sp_o2>96%），警报会通知临床医生，并建议减少补充氧气。干预方案还为临床医生提供了非约束性建议，对于高氧血症患者，可降低 FIO₂或补充氧气流速 30 分钟以上，以达到目标 Sp_o2（90% - 96%）。对于接受机械通气的患者，建议每次将 FIO₂降低 10%；对于未接受机械通气的患者，建议每次将补充氧气流速降低 1 - 2 L / 分钟，直至达到正常氧血症或 FIO₂降至 21%（室内空气）。若治疗临床医生认为其他氧合目标更适合患者治疗，可对该患者的氧合目标进行调整。试验方案仅在患者首次入住 ICU 期间指导氧气滴定，患者转出或出院后，数据收集继续进行，但不再按照试验方案积极管理其氧合滴定。
4. 数据收集：从各站点的 EHR 和州创伤登记处收集患者层面的基线特征和住院结局数据。研究数据包括重复测量的 Sp_o2、Pa_o2和 FIO₂。对于未接受机械通气的患者，按照每升 / 分钟增加 3.5%，从 21%（室内空气）开始将氧气流量转换为 FIO₂。试验人员采用标准化操作程序，手动从 EHR 中收集预先指定的数据元素，这些人员对分组情况不知情，收集的数据包括家庭补充氧气使用情况和出院时的格拉斯哥结局量表（GOS，评分范围为 1 [死亡] 至 5 [良好恢复或神经功能结局]）评分。完整的数据收集协议已在之前发表。
5. 结局指标：所有结局指标的时间 0 点设定为患者到达各站点 ED 的时间。主要结局指标为至第 28 天的无补充氧气天数（SOFDs），即从患者入院到第 28 天期间存活且未接受补充氧气的天数。入院前接受与慢性家庭吸氧相同剂量补充氧气的患者被视为未接受补充氧气。在第 28 天前院内死亡的患者，其 SOFD 值记为 - 1，这与先前文献中定义死亡比长期通气或接受补充氧气情况更差的标准一致。结局评估在患者出院或第 28 天（以先到者为准）停止。在第 28 天前出院的患者，假定其在出院后维持出院时的补充氧气水平。患者仅因手术进行插管和通气且术后立即拔管的天数不计入 SOFD 计算。SOFD 已在临床试验中得到验证，并在急性病患者的试验中被用作主要结局指标。具体而言，SOFD 将广为人知的无呼吸机天数（VFDs）概念扩展到了更广泛、病情相对较轻的患者群体，这些患者可能接受或未接受有创机械通气。

通过 ICU 住院期间的低氧血症（Sp_o2<88%）、院内死亡率和不良事件（定义为靶向正常氧血症的任何意外不良后果）来评估安全性。在第 28 天或第 90 天（以出院时间较早者为准）评估预先指定的次要结局指标，主要的次要结局指标包括至第 28 天的 VFDs、至第 90 天的院内死亡率和至第 90 天的无医院天数（HFDs）。此外，还进行了预先指定的亚组分析，以评估治疗效果的异质性，亚组包括穿透性与非穿透性创伤、创伤性脑损伤、ICU 入院前是否接受机械通气、是否存在休克以及高（≥16）与低（<16）损伤严重程度评分（ISS，中位数 [IQR] 范围：0 - 75 [10 - 26]，评分越高表示损伤越严重）。
6. 统计分析：样本量计算的详细信息已在其他地方报告。根据试点研究数据估计，在 28 个月的试验期间，至少会纳入 6000 名患者进行主要分析。预计平均（SD）SOFDs 为 15.5（11.3），组内相关系数为 0.04。计算得出，纳入 6000 名患者可使研究在 80% 的功效下检测到 SOFDs 的差异为 1.42 天，在 90% 的功效下检测到差异为 1.64 天，α = 0.005。

主要分析采用线性混合效应模型（LMM）比较靶向正常氧血症组和常规护理组的 SOFDs 数量。模型中纳入时间的固定效应以考虑不同时间实施干预可能带来的时间趋势，同时纳入随机截距以考虑患者在站点内的聚集性。由于样本中集群数量较少，在假设检验和置信区间（CI）计算时使用自由度为 6 的 t 分布。鉴于阶梯式楔形试验设计可能导致基线特征不均衡，因此在模型中对年龄、性别、种族和民族、体重指数、吸烟情况、保险类型、Elixhauser 合并症数量、损伤机制、ISS 以及 ICU 入院时的机械通气状态进行调整。种族和民族由患者自我报告（西班牙裔、非西班牙裔黑人、非西班牙裔白人、其他 [包括美国印第安人或阿拉斯加原住民、亚洲人以及多种族] 或未知），收集该数据是因为皮肤色素沉着可能影响脉搏血氧仪的性能。由于 1 个站点的 ICU 后氧气数据存在数据完整性问题，在主要结局分析中采用多重填补法，利用该站点和其他站点的数据生成 5 个填补数据集，仅对该站点缺失的 SOFD 值进行填补，然后分别在每个填补数据集上估计 LMM，最后使用标准公式合并结果。

对主要结局指标还进行了敏感性分析，包括完全剔除存在数据完整性问题的站点，仅纳入所有站点的 ICU 数据（所有站点的 ICU 数据完整），以及评估模型假设的合理性。对于连续的次要结局指标（如至第 28 天的 VFDs 和至第 90 天的 HFDs），采用与主要结局指标类似的 LMM 方法进行分析；对于二分结局指标，使用混合效应逻辑回归模型；对于有序结局指标（如 GOS 评分），使用混合效应有序逻辑回归模型；对于时间 - 事件结局指标（如达到室内空气的时间、死亡时间），使用带有 γ 分布脆弱性的 Cox 比例风险回归模型，并对所有次要结局回归模型调整时间以及在主要结局分析中调整的所有患者层面协变量。所有统计分析均基于意向性分析原则，在 2023 年 4 月至 2024 年 11 月期间使用 R 4.2.2 版本进行，使用 R 语言中的 survival 包估计 Cox 比例风险回归模型，双侧 P = 0.05 表示具有统计学意义。

研究结果

1. 患者基线特征：共纳入 12487 名危重伤病创伤患者，其中靶向正常氧血症组 5661 名，常规护理组 6826 名。患者的平均（SD）年龄为 51.7（21.1）岁，女性 3688 名（29.5%），男性 8799 名（70.5%）；1971 名（15.8%）为黑人，1125 名（9.0%）为西班牙裔，7018 名（56.2%）为白人，889 名（7.1%）为其他种族，1484 名（11.9%）种族和民族未知；平均（SD）ISS 为 19.6（12.0）。两组患者在基线特征方面存在不均衡，包括种族和民族、创伤性脑损伤的发生率、穿透性损伤机制以及 ICU 入院前的机械通气状态。不过，两组患者大多数患者特征和结局的缺失数据情况相似。
2. ICU 内氧合情况：在 12487 名参与者中，从入组到 ICU 出院共测量了 2160042 个 Sp_o2值，每位患者的 Sp_o2测量值中位数（IQR）为 100（48 - 206）。靶向正常氧血症组在 ICU 期间处于正常氧血症的时间比例从常规护理组的 56.2% 增加到 71.6%；高氧血症（FIO₂>21%）的比例从常规护理组的 42.4% 下降到 26.7%，而两组低氧血症的比例相似（均为 1.1%）。靶向正常氧血症组患者接受室内空气（FIO₂为 21%）的时间比例从常规护理组的 37.9% 增加到 55.2%。此外，靶向正常氧血症组每位患者的平均（SD）总吸氧体积（32565 [62793] L 降至 18862 [43097] L，调整后平均差异 [AMD] 为 - 5500 [95% CI， - 8720 至 - 2280] L）和平均（SD）吸氧流速（3.3 [3.7] L / 分钟降至 2.2 [3.3] L / 分钟，AMD 为 - 0.54 [95% CI， - 0.72 至 - 0.35] L / 分钟）均低于常规护理组。按种族和民族分层分析时，FIO₂和 Sp_o2的变化趋势相似。
3. 主要结局指标：至第 28 天，靶向正常氧血症组的原始平均（SD）SOFDs 高于常规护理组（19.6 [10.3] 天 vs 17.5 [10.4] 天），但调整后的平均差异（AMD）为 0.32 天（95% CI， - 0.37 至 1.00 天；P = 0.30），差异无统计学意义。组内相关系数估计为 0.07。
4. 次要结局指标：至第 90 天，靶向正常氧血症组的院内死亡率为 9.9%（563 名患者），常规护理组为 10.7%（732 名患者），调整后风险比（AHR）为 1.05（95% CI，0.83 - 1.33），差异无统计学意义，表明靶向正常氧血症与常规护理的死亡率结局相似。靶向正常氧血症组至第 90 天的原始平均（SD）HFDs 为 69.8（27.4）天，常规护理组为 69.0（27.5）天，AMD 为 1.16（95% CI， - 0.35 至 2.68 天）。至第 28 天，靶向正常氧血症组的原始平均（SD）VFDs 为 23.3（9.2）天，常规护理组为 22.4（9.7）天，AMD 为 0.55（95% CI，0.03 - 1.08 天）。靶向正常氧血症组患者达到室内空气或 FIO₂为 21% 的时间更早，平均（SD）时间为 1.6（3.2）天，常规护理组为 2.7（4.0）天，AHR 为 1.23（95% CI，1.13 - 1.33）天。其他预先指定的次要结局指标，如 ICU 住院时间、出院去向和 GOS 评分，两组之间相似。
5. 亚组分析：在 ICU 入院时未接受机械通气的患者中，靶向正常氧血症组的平均 SOFDs 高于常规护理组（22.6 [8.30] 天 vs 20.6 [8.86] 天；AMD，0.75；95% CI，0.00 - 1.50 天）。在其他预先指定的亚组中，靶向正常氧血症组和常规护理组的主要结局指标平均值无差异。
6. 敏感性分析：对缺失数据影响进行的敏感性分析结果显示，使用 7 个数据完整站点的数据进行分析，结果与主要分析相似。仅使用所有 8 个站点的 ICU 数据，以及仅使用 7 个医院数据完整站点的 ICU 数据进行分析，SOFDs 的 AMD 与主要分析结果相似。在评估模型假设合理性的敏感性分析中，采用混合效应比例优势模型（将 SOFD 视为具有 30 个等级的有序变量）且不假设条件正态性时，结果与主要分析相似，调整后的累积优势比为 1.22（95% CI，1.02 - 1.46），表明靶向正常氧血症组的 SOFD 分布相比常规护理组略有上移。采用边际建模方法（线性模型将站点作为固定效应调整并使用稳健方差估计器，即不假设混合模型）同样发现有轻微的正向治疗效果（AMD，0.27；95% CI， - 0.74 至 1.28），也与主要分析结果一致。在整个研究期间未报告不良事件。

研究讨论

在入住参与试验 ICU 的成年创伤患者中，靶向正常氧血症虽未显著增加 SOFDs，但确实减少了补充氧气的使用，且未实质性<