靶向NOTCH1与neddylation通路联合治疗T细胞急性淋巴细胞白血病：机制突破与毒性规避新策略

为解决γ-分泌酶抑制剂(GSIs)治疗NOTCH1依赖性T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)时引发的严重胃肠道毒性问题，研究人员通过全基因组CRISPR筛选发现neddylation通路调控杯状细胞分化。研究表明小分子抑制剂MLN4924通过稳定HES1蛋白可阻断GSI诱导的肠道毒性，并在小鼠模型中证实该联合疗法兼具抗白血病活性和安全性，为T-ALL靶向治疗提供新思路。

　　异常激活的Notch同源蛋白1(NOTCH1)信号传导是T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的典型特征。虽然γ-分泌酶抑制剂(GSIs)能有效阻断NOTCH1活化，但其临床应用因引发肠道杯状细胞分化导致的严重毒性而受限。通过结肠癌细胞LS174T的全基因组CRISPR功能缺失筛选，研究者意外发现neddylation通路是NOTCH1抑制后调控杯状细胞分化的关键开关。机制上，小分子抑制剂MLN4924通过抑制neddylation修饰，显著提高NOTCH1直接转录靶点HES1（毛发分裂增强子1）的蛋白稳定性，从而逆转GSI诱导的肠道上皮细胞命运转变。在Notch1依赖性T-ALL小鼠模型中，GSI与MLN4924联用既维持了白血病消退效果，又避免了单药治疗的肠道毒性，生存期显著延长。该研究首次揭示neddylation-HES1轴在NOTCH信号调控中的核心作用，为T-ALL的精准联合治疗提供理论依据和转化前景。