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《Gut Akkermansia enhances liver protection and facilitates copper removal during D-penicillamine treatment in a Wilson’s disease model》一文发现，在威尔逊病（WD）小鼠模型中，补充阿克曼菌（Akk）能增强 D - 青霉胺（DPA）治疗效果，促进铜排出、改善肝损伤和肠道菌群失调，为 WD 治疗提供新思路。
### 引言
铜是生命必需元素，在众多生物过程中发挥关键作用，细胞通过复杂稳态机制维持铜平衡。然而，铜稳态的遗传变异会引发铜代谢紊乱综合征，威尔逊病（WD）就是因 ATP7B 基因突变，导致铜在肝脏、大脑等组织渐进性积累的疾病，初期常表现为肝功能障碍 。
目前，WD 的治疗手段包括使用锌盐减少胃肠道铜吸收，以及口服 D - 青霉胺（DPA）、曲恩汀、二巯丙醇等螯合剂 。但长期使用铜螯合剂会带来胃肠道症状、免疫紊乱等不良反应。同时，WD 患者的肠道菌群组成和多样性发生改变，铜暴露也会导致肝损伤和肠道菌群失调。肠道菌群在维持健康、影响疾病发展及药物吸收利用方面意义重大，因此，研究通过调节肠道菌群改善 WD 治疗效果具有重要价值。
结果
- DPA 改变的肠道微生物与肝脏铜清除效果密切相关：实验第一阶段，研究人员对铜过载小鼠进行研究，发现 WD 小鼠肝脏铜浓度在 DPA 治疗 4 周后显著下降，同时肠道菌群失调部分逆转。通过 Spearman 相关性检验，发现阿克曼菌（Akkermansia）与肝脏铜含量呈负相关（r = ?0.787，P = 1.03E-9），丁酸单胞菌（Butyricimonas）与肝脏铜含量呈正相关（r = 0.803，P = 2.54E-10），表明 Akkermansia 可能对 DPA 治疗 WD 小鼠有协同作用，而 Butyricimonas 可能起拮抗作用。
- 补充 Akk 促进 WD 小鼠铜排出并改善肝损伤：实验第二阶段，选用标准菌株 Akk 进行验证。8 周治疗后，组织学分析显示，模型组肝细胞气球样变性和炎症浸润明显，DPA 和 Akk + DPA 组肝细胞形态趋于正常，且 Akk + DPA 组对肝损伤的保护作用更显著。同时，DPA、Akk 及二者联合治疗均能不同程度改善 WD 小鼠肝功能和组织铜浓度，Akk + DPA 组降低血清 AST 水平的效果优于 DPA 单独治疗。而补充丁酸单胞菌标准菌株 BV 则加重了 WD 小鼠肝损伤，表现为肝细胞气球样变性、炎症浸润加剧，血清 AST、TB 水平升高，肝铜浓度增加，CER 水平降低。
- Akk 与 DPA 联合治疗更有助于 WD 小鼠肠道菌群失调的恢复：基于 16S rDNA 扩增子测序对肠道细菌进行定量分析，结果显示，模型组与对照组的 Chao 1 和 Shannon 指数存在显著差异，表明模型组肠道菌群丰富度和多样性降低。主坐标分析（PCoA）和非度量多维尺度分析（NMDS）显示，五组 WD 小鼠的 β 多样性存在显著差异。在门和属水平上，DPA、Akk 或 Akk + DPA 治疗均能缓解 WD 小鼠部分细菌类群的变化，且部分类群的丰度恢复仅在含 Akk 的治疗组中出现。微生物网络分析表明，Akk 参与治疗后，肠道微生物网络的复杂性和多样性增强，更多微生物类群进入核心网络。
- DPA 和 Akk 改变的肠道微生物基因主要与能量生成利用、氨基酸和脂肪酸代谢相关：利用 Picrust 2 软件预测不同组肠道微生物基因功能，并与 MetaCyc 通路数据库比对分类，发现功能基因主要集中在生成前体代谢物和能量、降解 / 利用 / 同化、碳水化合物生物合成、细胞结构生物合成、氨基酸生物合成、脂肪酸和脂质生物合成、核苷和核苷酸生物合成等七个类别。Akk + DPA 联合治疗组在功能富集上差异最为显著。进一步分析发现，Akk 参与的治疗组能恢复更多 WD 小鼠异常的功能通路。
讨论
铜稳态失衡与多种疾病相关，过量铜离子可诱导铜死亡，影响 WD 进程。口服螯合剂是治疗铜过载的一线药物，但长期使用存在不良反应。“药代微生物组学” 概念受关注，调节肠道菌群可作为辅助治疗手段。
本研究中，通过相关性分析确定 Akkermansia 和 Butyricimonas 与肝脏铜浓度变化密切相关，且作用相反。补充 Akk 在改善肝损伤、降低肝脑铜浓度、调节肝功能指标等方面效果优于 DPA 单独治疗；而补充 BV 则加重肝损伤。Akk 被视为下一代益生菌和生物治疗剂，虽其在某些疾病中的作用存在争议，但本研究证实其对铜毒性诱导的肝损伤有保护作用。
在肠道菌群方面，补充 Akk 有利于 WD 小鼠肠道菌群失调的恢复，增加有益菌如乳酸杆菌科（Lactobacillaceae）的相对丰度，减少条件致病菌如肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的相对丰度。网络分析显示，Akk 增强了肠道微生物网络的复杂性和多样性，且部分乳酸菌具有抗氧化和金属离子螯合能力，推测 Akk 可能通过改变肠道菌群组成增强肠道铜螯合能力。此外，Akk 调节的肠道菌群可能通过增加糖酵解和丙酮酸发酵获取能量，减少对三羧酸循环（TCA 循环）的依赖，从而抵抗铜死亡。
综上所述，本研究揭示了关键肠道微生物 Akk 对 DPA 治疗铜过载 WD 小鼠的协同作用。虽未全面探究 Akk 的功能机制，但表型证据表明，补充 Akk 能有效促进铜排出、改善肝损伤和肝功能、恢复肠道菌群失调，为铜代谢紊乱疾病的辅助治疗提供了新方向。
