MVA-BN疫苗诱导的非持久性低亲和力MPXV特异性抗体反应：对猴痘长期保护的启示

《Journal of Virology 4.0》：The two-dose MVA-BN mpox vaccine induces a nondurable and low avidity MPXV-specific antibody response

本研究通过纽约市猴痘免疫观察研究(NYC OSMI)揭示，两剂MVA-BN疫苗在未接种过天花疫苗的个体中仅能诱导短暂存续的低亲和力MPXV中和抗体，5-7个月内即回落至基线水平。研究首次系统比较了有/无天花疫苗接种史人群对MVA-BN的免疫应答差异，发现既往接种者能维持更持久的抗体反应和更高亲和力IgG。该成果为优化疫苗接种策略（如加强针必要性）和开发新一代正痘病毒疫苗提供了关键依据。

　　

MPXV特异性免疫反应的持久性探索
纽约市猴痘免疫观察研究(NYC OSMI)对171名参与者进行纵向追踪，包括接受MVA-BN疫苗接种的个体和猴痘康复者。研究发现，两剂MVA-BN疫苗能在所有接种者中诱导可检测的MPXV特异性记忆B细胞，这些细胞在接种后1年仍存在于血液循环中。然而，血清学分析揭示了显著差异：未接种过天花疫苗的"天真"接种者产生的中和抗体在5-7个月内迅速衰减，而既往接种过天花疫苗的"有经验"接种者则能维持更持久的抗体反应。

中和抗体反应的动态变化
通过荧光微中和试验发现，天真和有经验接种者在接种第二剂后3周(V3)达到相似的中和抗体峰值(几何平均滴度GMT分别为95和127)。但随时间推移，两组差异显著：到接种后9-10个月(V5)，81%天真接种者抗体滴度降至检测阈值以下，而有经验组仅14%出现这种情况。线性混合效应模型预测，天真接种者中和抗体半衰期为168天，而有经验组长达387天。值得注意的是，剂量间隔对天真接种者的抗体持久性产生影响——每延长1个月间隔，抗体阳性持续时间增加约1个月。

抗体质量的关键差异
多重免疫分析揭示了抗体质量的深层差异。虽然两组对MPXV H3和A35蛋白的IgG反应强度相似，但抗体亲和力指数显示：有经验接种者对H3蛋白的IgG亲和力指数在V3时达0.59，显著高于天真组的0.34。这种差异持续到V5，表明MVA-BN在天真个体中诱导的抗体成熟过程受限。有趣的是，有经验组的抗体亲和力随时间缓慢下降，提示疫苗可能激活了新的低亲和力B细胞克隆。

疫苗给药途径的启示
研究还探讨了剂量节约型皮内注射(ID)的效果。结果显示，不同给药途径(SC-SC、ID-ID、SC-ID、ID-SC)在峰值中和滴度和持久性方面无统计学差异。在HIV感染者(PWH)中，只要CD4⁺ T细胞计数>250 cells/mm³，免疫反应与HIV阴性者相当。这为资源有限情况下采用ID接种策略提供了支持证据。

记忆B细胞与长期保护
ELISpot检测发现，约16%天真和15%有经验接种者在接种1年后可检测到H3特异性记忆B细胞，A35特异性细胞的比例更高(39% vs 20%)。这些持续存在的记忆B细胞可能在抗体水平下降后仍能提供次级保护，但其实际防护效果仍需进一步研究。值得注意的是，记忆B细胞的检出率与抗体滴度不直接相关，暗示浆细胞和记忆B细胞可能通过不同途径生成。

对公共卫生的深远影响
这些发现对当前猴痘防控具有多重意义：首先，天真接种者可能需要加强针来维持保护；其次，抗体亲和力可作为疫苗效力的重要指标；最后，针对H3和A35蛋白的免疫反应可能成为下一代疫苗设计的重点。随着刚果民主共和国I分支猴痘疫情的持续，这些数据也为该地区的疫苗接种策略提供了参考——延长剂量间隔可能比严格遵循28天方案更有利于抗体持久性。

未解问题与未来方向
研究留下若干关键问题：为何MVA-BN在诱导高亲和力抗体方面效果有限？记忆B细胞能否在缺乏循环抗体时提供足够保护？此外，对MPXV感染后自然免疫的深入研究将有助于区分疫苗诱导和感染诱导的免疫特征。动物模型研究表明中和抗体对预防感染至关重要，但人类数据仍显不足，突破性感染研究将为此提供更多线索。

这项开创性工作不仅揭示了当前MVA-BN疫苗的局限性，也为改进正痘病毒疫苗策略指明了方向。从短期看，评估加强针效果和优化接种间隔是当务之急；长期而言，开发能模拟复制型疫苗免疫原性而又保持MVA-BN安全性的新一代疫苗，可能是应对持续猴痘威胁的根本解决方案。