综述：FXI抑制剂在静脉和动脉血栓栓塞防治中的应用

《Nature Reviews Cardiology》：Factor XI inhibitors for the prevention and treatment of venous and arterial thromboembolism

本文综述探讨了靶向凝血因子XI（FXI）的新型抗凝策略，其通过选择性抑制血栓扩展而减少出血风险。目前FXI抑制剂（包括ASO、单抗和小分子药物如asundexian）在骨科手术和房颤患者中显示出剂量依赖性抗栓效果，但III期试验提示需平衡卒中风险。该领域为心肌梗死和缺血性卒中二级预防提供了新方向，多项III期试验正在进行中。

　　

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FXI抑制剂的生物学基础与研发逻辑
凝血因子XI（FXI）在血栓形成中扮演独特角色：作为内源性凝血途径的放大器，其对血栓扩展至关重要，但对正常止血影响较小。这一特性使其成为抗凝治疗的理想靶点，有望实现“解耦联效应”——即保留止血功能的同时抑制病理性血栓。目前研发的FXI抑制剂涵盖三大类：反义寡核苷酸（ASO）通过抑制肝脏FXI合成发挥作用；单克隆抗体（如abelacimab）直接阻断FXI活化；小分子药物（如asundexian）则靶向活化FXI（FXIa）的催化结构域。

临床证据与突破性进展
骨科手术领域的II期试验显示，FXI抑制剂较依诺肝素（enoxaparin）显著降低静脉血栓栓塞（VTE）发生率（相对风险降低35-50%），且大出血事件无统计学差异。然而，首个针对房颤患者的III期试验（PACIFIC-AF）引发关注：小分子FXIa抑制剂asundexian虽较阿哌沙班（apixaban）减少31%出血，但卒中发生率更高（HR 1.51）。这一“疗效-安全性悖论”提示FXI抑制强度需个体化调整，可能需根据血栓/出血风险分层给药。

未来方向与挑战
当前FXI抑制剂的研究热点集中于心血管疾病二级预防。针对心肌梗死后的LIBREXIA-MI和缺血性卒中后的LIBREXIA-STROKE两项III期试验正在评估其长期安全性。值得注意的是，FXI抑制可能对炎症相关血栓（如COVID-19相关凝血异常）具有特殊价值，因其可干扰接触系统激活。但需警惕潜在耐药机制——动物模型显示，极高剪切力条件下可能绕过FXI依赖的血栓形成通路。

药理特性比较
ASO类药物（如IONIS-FXIRx）半衰期长达4周，适合长期预防；单抗（如OSC-8）可每月皮下注射；小分子药物则需每日口服。药效学差异显著：ASO降低FXI水平>80%时才显效，而单抗仅需50%抑制率即可阻断FXIa生成。这种差异可能解释为何asundexian在房颤中抗栓效果不足——其谷浓度时FXIa抑制率仅30-40%。

转化医学启示
FXI抑制剂的发展标志着抗凝治疗从“全面阻断”向“精准干预”的范式转变。未来需解决三大问题：最佳适应症选择（VTE预防vs慢性病治疗）、实验室监测标准（是否需要FXI活性检测）、以及特殊人群（如肾功能不全者）的剂量优化。随着基因测序普及，FXI缺乏症人群的自然史研究或为药物研发提供新线索。