海马体 CA1 区 θ 振荡受损介导 5xFAD 小鼠阿尔茨海默病相关步态异常：探索疾病机制与潜在干预靶点

《Scientific Reports》：Impairment of theta oscillations in the hippocampal CA1 region may mediate age-dependent movement alternations in the 5xFAD mouse model of Alzheimer’s disease

为探究阿尔茨海默病（AD）中步态障碍的表现及机制，上海中医药大学等机构的研究人员对 3、6、9 月龄雄性 5xFAD 小鼠和对照小鼠进行研究。结果发现 5xFAD 小鼠 6 月龄出现步态损伤，9 月龄加剧，海马体 CA1 区 θ 振荡减少可能是原因。这为理解 AD 步态障碍提供依据19。

　　在神经科学的研究领域中，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）一直是备受关注的焦点。AD 是一种神经退行性的年龄相关疾病，患者不仅会出现认知障碍，还伴随着多种身体机能的变化。其中，步态异常就是 AD 患者常见的症状之一，表现为行走速度变慢、节奏紊乱等。这些步态问题不仅严重影响患者的生活质量，还可能导致跌倒风险增加，进一步危害患者健康。然而，尽管此前有研究发现 AD 与步态功能下降之间存在关联，但对于海马体损伤如何参与 AD 患者步态改变的机制，科学界仍未完全明晰。为了深入探索这一复杂的机制，上海中医药大学等机构的研究人员开展了一项针对 AD 步态异常的研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为我们理解 AD 的发病机制提供了新的视角。
研究人员采用了多种关键技术方法。在实验动物方面，选用了 5xFAD 小鼠和年龄匹配的 C57BL/6（J 株）野生型（WT）小鼠，这些小鼠分别来自南京大学模式动物研究中心，并在上海中医药大学实验动物中心进行饲养和后续实验。实验技术上，运用了 CatWalk XT 系统对小鼠进行步态分析，该系统能够定量评估小鼠的足印和运动性能；通过植入 32 通道四极管电极，记录小鼠海马体 CA1 区的局部场电位（local field potential，LFP）和单细胞活动；使用开放式场域测试（open field test，OFT）观察小鼠在特定环境中的运动情况。
下面来看具体的研究结果。

1. 5xFAD 小鼠的步态损伤：研究人员利用 CatWalk XT 系统对不同年龄的 5xFAD 小鼠和 WT 小鼠进行测试，发现 5xFAD 小鼠随着年龄增长，步态功能出现显著损伤。在步态特征和动力学参数方面，5xFAD 小鼠的平均速度、摆动速度、节奏（cadence）和步幅长度下降，步数增加；在时间参数上，stance time、swing time、step cycle time 以及爪子与玻璃板最大接触时间均增加；空间参数方面，爪子的 print area 和 maximum intensity 减小；在肢体间协调参数上，5xFAD 小鼠的 base of support 增大，print position 和 regularity index 降低，且肢体间协调的 phase coupling 偏差增加，支持模式也发生改变，更多依赖非对角线爪子支持。这些变化在 9 月龄的 5xFAD 小鼠中尤为明显，表明其步态异常随着年龄加剧234。
2. 速度与步态参数的相关性：研究发现 5xFAD 小鼠的步态参数与速度密切相关。通过线性回归分析，发现 9 月龄 5xFAD 小鼠的 cadence、stride length、print area 和 maximum intensity 与速度呈正相关，而 base of support、maximum contact time、stand time、步数和模式数量与速度呈负相关。同时，研究还排除了肌肉力量下降导致步态损伤的可能性，因为测量发现 5xFAD 小鼠的抓握力与 WT 小鼠相比并无显著差异56。
3. 海马体 CA1 区的变化：研究人员通过 OFT 结合海马体 CA1 区的 LFP 和单细胞活动记录，发现 5xFAD 小鼠在运动时，海马体 CA1 区的 θ 振荡相对功率显著降低，且其与速度的相关性也消失。此外，5xFAD 小鼠海马体 CA1 区中速度相关细胞的比例明显低于 WT 小鼠，这表明海马体 CA1 区的功能异常可能与 5xFAD 小鼠的步态损伤有关78。
   在研究结论和讨论部分，此次研究表明 5xFAD 小鼠与 WT 小鼠的步态差异随年龄增长愈发明显，9 月龄 5xFAD 小鼠的步态变化突出显示了 AD 患者的一些步态特征。海马体 CA1 区 θ 振荡受损以及速度相关细胞比例减少，可能是导致 5xFAD 小鼠步态异常的重要原因。这一研究结果不仅有助于深入理解 AD 患者步态障碍的发病机制，也为开发针对 AD 相关运动障碍的治疗方法提供了潜在的干预靶点，对推动阿尔茨海默病的研究和治疗具有重要意义。