衰老过程中组织间基因表达协调变化的计算框架：解锁健康衰老的分子密码

《Scientific Reports》：A computational framework for detecting inter-tissue gene-expression coordination changes with aging

为探究衰老过程中组织间分子通路的相互作用，研究人员开展 “检测衰老过程中组织间基因表达协调变化的计算框架” 研究。他们分析了脂肪、肌肉和大脑皮层组织，发现年轻组跨组织模块更多，还确定了关键基因和通路。这为理解衰老机制和促进健康衰老提供了新视角。

　　在生命的长河中，衰老如同一个神秘而又强大的力量，悄然影响着我们身体的每一个角落。它是一个极其复杂且系统的生物学过程，涉及多个基因和生物通路，横跨不同的组织。随着年龄的增长，人体仿佛一台逐渐老化的精密仪器，各个器官和组织慢慢失去往日的活力，生理完整性受损，各种疾病也接踵而至，像心血管疾病、癌症、2 型糖尿病（T2D）、阿尔茨海默病（AD）以及帕金森病（PD）等。这些疾病严重威胁着人类的健康和生活质量，背后的根源与衰老过程中组织间的相互作用息息相关。

尽管众多研究聚焦于特定组织的衰老因素，但组织间分子通路在衰老过程中的相互作用却一直未得到充分探索。就好比我们了解了每一个零件的老化情况，却忽略了它们之间是如何相互影响的。这种知识的缺失，使得我们在理解衰老机制和开发有效治疗策略的道路上困难重重。

为了填补这一空白，来自以色列海法大学（University of Haifa）等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们致力于揭示衰老对多个组织间基因表达协调模式的影响，构建了一个全新的计算框架。这一研究成果发表在《Scientific Reports》上，为我们理解衰老的奥秘打开了一扇新的窗户。

研究人员在这项研究中主要运用了以下几种关键技术方法：首先，利用来自基因型 - 组织表达（GTEx）项目的公开基因表达数据，选取了皮下脂肪、骨骼肌和大脑皮层这三种具有代表性的组织样本。接着，通过多组织加权基因共表达网络分析（WGCNA），来捕捉不同年龄组组织内和组织间的基因活动及模块关系；使用模块化差异连通性（MDC）算法，量化年轻和老年组相同基因集连接性的差异；借助基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）进行富集分析，确定相关的生物通路；运用机器学习方法，如随机森林（RF）和极端梯度提升（XGBoost），识别与衰老相关的关键基因和通路 。

下面来看看具体的研究结果：

1. 多组织加权基因共表达网络：研究人员对 WGCNA 算法进行优化，构建了多组织共表达网络。在年轻组的网络中识别出 90 个模块，老年组则有 111 个模块。年轻组的跨组织（CT）模块比例更高，且整体网络连接性更强，这表明随着年龄增长，组织间协调特征减少。此外，他们还发现 CT 肌肉 - 大脑轴在衰老过程中驱动了整体连接性的下降。
2. 模块化差异连通性（MDC）：通过 MDC 算法，研究人员发现年轻多组织网络中有 45 个模块的基因连接性存在显著差异（FDR <0.05）。其中 29 个模块在年轻组中连接性增加（GOC，MDC>1），涉及 “代谢过程”“细胞周期” 等功能类别；而部分模块，如富含免疫系统和病毒反应基因的模块，在年轻组中连接性下降（LOC，MDC <1） 。
3. 利用机器学习识别关键组织间衰老基因：研究人员将筛选出的 1003 个组织间标记基因表达水平数据，经 LASSO 特征选择后，输入 RF 和 XGBoost 分类算法。结果显示，LASSO - RF 组合模型表现最佳，确定了如磷酸化酶激酶催化亚基 γ1（PHKG1）、胰岛素样生长因子结合蛋白样蛋白 1（IGFBPL1）等关键组织间基因，这些基因对预测年龄具有重要作用。
4. 利用单样本富集分析和机器学习识别关键组织间衰老通路：运用单样本基因集富集分析（ssGSEA）计算样本与 Reactome 基因集的富集分数，再通过 RF 和 XGBoost 建立分类器。结果表明，基于通路分数的分析能够有效区分年轻和老年样本，确定了脂质代谢、免疫系统和细胞间通讯等与组织间衰老相关的重要通路 。

在研究结论和讨论部分，研究人员发现衰老过程中组织间转录组协调存在显著差异，组织间协调特征随年龄减少，且不同功能模块的连接性在年轻和老年组中有不同变化。他们还验证了部分组织间基因与外部参考中内分泌组织间标记基因的重叠。此外，通过机器学习确定的关键基因大多来自大脑，这表明大脑在调节跨组织调控和衰老过程中可能起着重要作用。而确定的关键衰老通路，如脂质代谢、免疫系统和细胞间通讯相关通路，为进一步理解衰老机制和开发干预策略提供了重要线索。

这项研究意义重大，它揭示了衰老过程中组织间协调变化的存在，让我们认识到代谢、全身炎症和细胞周期等潜在反应在衰老中的关键作用。对这些潜在通路的深入理解，有望为开发有效的治疗靶点和策略铺平道路，例如通过调节炎症来改善生理功能，延长寿命并预防与年龄相关的疾病，为人类健康衰老带来新的希望 。