种族差异对晚期前列腺癌基因组的影响：探索肿瘤生物学与临床意义

《Prostate Cancer and Prostatic Diseases》：Racial variation in the advanced prostate cancer genome

为探究转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）基因组的种族差异，研究人员整合多队列数据，分析转录组、突变及临床特征。结果显示不同种族患者的肿瘤基因表达、DNA 改变存在差异，但总生存期相似。该研究凸显种族多样性在未来研究中的重要性。

　　在前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）的研究领域中，种族差异一直是一个备受关注却又充满未知的话题。过往研究虽已发现不同种族在 PCa 的临床和基因组特征上存在差异，比如非洲裔美国男性 PCa 发病率和癌症特异性死亡率较高，亚裔男性疾病风险相对较低，不同种族的 TMPRSS2:ERG 基因融合率、驱动基因突变率也有所不同 。然而，这些研究大多聚焦于局限性疾病，对于转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）这一最晚期且致命的 PCa 形式，种族、肿瘤基因组学和临床结局之间的关系尚未完全明晰。而且，以往多数研究仅通过靶向面板检测突变，很少综合拷贝数和结构变异数据，也未将 DNA 改变与基因表达数据结合分析，难以全面深入了解肿瘤生物学。基于此，为填补这些研究空白，来自美国和瑞典多个研究机构的研究人员展开了深入研究。该研究成果发表在《Prostate Cancer and Prostatic Diseases》杂志上。

研究人员为开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：他们整合了来自四个 mCRPC 队列的数据，包括弗雷德?哈钦森癌症中心（FHCC）、威尔康奈尔医学院（WCM）、东海岸梦之队（ECDT）和西海岸梦之队（WCDT）的样本。通过全转录组 RNA 测序（RNA-seq）分析肿瘤基因表达情况，运用多种工具和平台进行 DNA 测序以检测突变和拷贝数变异。同时，使用基因集富集分析（GSEA）评估不同种族患者基因表达的通路差异，通过多种统计检验方法比较种族间的基因特征分数、DNA 改变频率和临床结局。

下面来看具体的研究结果：

1. 患者基本信息：对 481 例 mCRPC 患者的肿瘤活检样本进行分析，其中 445 例有自我报告的种族或民族数据，被选作进一步分析。欧洲裔美国患者 399 例（90%），非洲裔美国患者 26 例（6%），亚裔患者 9 例（2.0%）。不同种族患者在年龄、肿瘤组织学和活检部位等方面无显著差异。
2. 基因表达差异：通过 GSEA 分析发现，与欧洲裔美国患者相比，非洲裔美国患者的肿瘤中 MYC 通路基因表达更高，而 IFN-γ、IL-6/JAK/STAT3 和炎症通路基因表达更低。亚裔患者与欧洲裔美国患者相比，肿瘤中上皮 - 间质转化、TGF-β 信号、缺氧和 NF-κB/TNF-α 信号通路基因表达更高。但在前列腺癌中已知的特定转录组特征，如 AR 活性和神经内分泌分化的基因特征，在不同种族间无显著差异。
3. DNA 改变频率差异：AR 和 MYC 扩增在多数肿瘤中常见，且不同种族间发生率相似。TMPRSS2:ERG 基因融合在欧洲裔美国患者肿瘤中更为常见，非洲裔美国患者较少（41% vs. 11%，P = 0.015）。亚裔、非洲裔美国和欧洲裔美国患者的 CDK12 改变率分别为 22%、13% 和 6%（P = 0.05）。亚裔患者的 FOXA1 改变、PTEN、RB1 和 TP53 双等位基因缺失的发生率在队列中最高，但差异无统计学意义。
4. 临床结局：在 197 例有成熟总生存期数据和 80 例有 PSA50 对雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗反应数据的患者中，ARPI 初治患者的 PSA50 反应高于经治患者。不同种族间对 ARPI 治疗的 PSA50 反应无显著差异，各种族总生存期相似，队列中位生存期为 20.9 个月（P = 0.9）。

综合研究结果与讨论部分来看，尽管不同种族的 mCRPC 患者临床结局和治疗反应相似，但肿瘤生物学存在显著差异。非洲裔美国患者和欧洲裔美国患者的肿瘤在基因表达和 DNA 改变上存在明显不同，如 TMPRSS2:ERG 融合频率、MYC 扩增情况等。亚裔患者的某些基因改变频率也呈现出与其他种族不同的趋势，不过由于亚裔患者数量有限，还需更大规模研究。肿瘤转录组的种族差异具有潜在的临床意义，比如非洲裔美国患者肿瘤中 IFN-γ 和 IL-6/JAK/STAT3 通路基因表达较低，而这些通路与新型治疗策略相关，这表明在未来的临床试验中需要纳入更多样化的研究人群，以评估新型疗法的安全性和有效性。

此项研究的重要意义在于，通过整合肿瘤 DNA 和基因表达分析，明确了 mCRPC 肿瘤在转录组和基因组方面的种族差异，强调了种族多样性在未来基因组分析和转化研究中的重要性。这为个性化癌症治疗提供了更深入的理论依据，有助于推动针对不同种族患者的精准医疗发展，为攻克前列腺癌这一难题指明了新的研究方向，对提高全球前列腺癌患者的治疗效果和生存质量具有重要的潜在价值。